Transferência gênica de p19Arf e inferferon-beta em células de melanoma

Resumo

Melanoma maligno é uma forma de câncer de pele com alto índice de morte devido, em parte, à sua tendência de formar metástases. O tratamento de melanomas teria benefício se as metástases fossem eliminadas ou evitadas. O alvo principal deste projeto é criar novos vetores virais que seriam capazes de introduzir genes terapêuticos em células de melanoma. Nossa estratégia contempla vários níveis relacionados com o mecanismo do processo de transferência, incluindo a eficiência da transdução, o mecanismo de controle da expressão dos transgenes e a atividades dos transgenes. Propomos aqui a utilização de um vetor adenoviral com uma modificação na proteína fibra que permitirá a eficiente transdução de um amplo espectro de células alvos sem dependência do receptor viral do adenovírus selvagem, CAR. A expressão dos transgenes será controlada pelo fator de transcrição e supressor de tumor, p53. Aproximadamente 90% dos casos de melanoma retêm p53 selvagem e propomos que isto possa ser utilizado como ferramenta para dirigir expressão do nosso vetor. Para os transgenes, descrevemos a utilização de interferon-β (IFNβ) com o intuito de eliminar o tumor primário e também induzir uma resposta imune que, talvez, elimine células metastáticas. Conforme a literatura e nossos dados preliminares, a combinação de IFNβ com p19Arf, um parceiro funcional de p53, resulta em morte celular. Propomos que a combinação de p19Arf e IFNβ pode ser uma estratégia interessante para induzir morte no tumor primário e uma resposta imunológica contra células metastáticas. Com este projeto, nós iniciaremos a construção destes novos vetores aprimorados para transferência gênica em células de melanoma. (AU)