Busca avançada
Ano de início
Entree

Transferência gênica de p19Arf e interferon-beta: delineando a importância de sua combinação em modelos murinos de terapia gênica do câncer

Resumo

Melanoma é um tumor de difícil tratamento após sua metástase. Abordagens tradicionais, como quimioterapia com dacarbazine, são limitadas em sua eficácia, enquanto drogas mais novas embora mais eficazes, como vemurafinib (inibidor de B-Raf), são associadas com a aquisição de resistência à terapia. Entretanto, sendo que 90% dos melanomas retêm p53 selvagem, nós propomos que este genótipo pode fornecer vantagens que favorecem o desenvolvimento de novos tratamentos, como a terapia gênica. Para este fim, o Laboratório de Vetores Virais, LVV (Instituto do Câncer do Estado de São Paulo-ICESP), tem desenvolvido uma série de ferramentas de transferência gênica que oferecem a expressão do transgene sob controle de um promotor responsivo à p53. Quando utilizamos estas ferramentas para transferir p19Arf (proteína supressora de tumor, parceira funcional de p53) e mais interferon-beta (IFN², citocina imunomodulatória com atividades anti-tumorais), observamos, in vitro e in vivo, que a combinação, mas não a transferência gênica individual, foi associada a um aumento na morte de células de melanoma murino B16 (p53 endógeno selvagem). No entanto, ensaios adicionais são necessários para delinear o impacto desta combinação em comparação com a transferência gênica de p19Arf ou IFN² sozinhos. Nós iniciaremos estes ensaios explorando se o tratamento combinado induz bona fide morte imunogênica, indicada pela liberação de calreticulina, ATP e HMGB1. Adicionalmente, ensaios serão realizados utilizando indutores químicos de IFN² ou aplicação de IFN² recombinante com a finalidade de melhor definir o papel de IFN² endógeno versus exógeno para a indução de morte celular na presença de p19Arf. A ativação de p53 endógena por Nutiln-3, molécula ativadora de p53 e antagonista de MDM2, será empregada em combinação com o tratamento com IFN² (sendo transferência gênica ou proteína recombinante) para revelar as limitações da abordagem farmacológica. E mais, exploraremos se a transferência in vivo de p19Arf e IFN² induz uma resposta anti-tumoral que confere proteção imunológica que contra a formação de um segundo tumor. Com o sucesso deste projeto, esperamos mostrar que nossa abordagem de transferência gênica combinando p19Arf e IFN² seja superior à mono-terapia em vários aspectos críticos. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:

Publicações científicas (12)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DA-COSTA, R. C.; VIEIRA, I. L.; HUNGER, A.; TAMURA, R. E.; STRAUSS, B. E. p19Arf sensitizes B16 melanoma cells to interferon-beta delivered via mesenchymal stem cells in vitro. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 53, n. 3 2020. Citações Web of Science: 0.
VIEIRA, IGOR DE LUNA; TAMURA, RODRIGO ESAKI; HUNGER, ALINE; STRAUSS, BRYAN E. Distinct Roles of Direct Transduction Versus Exposure to the Tumor Secretome on Murine Endothelial Cells After Melanoma Gene Therapy with Interferon-beta and p19Arf. JOURNAL OF INTERFERON AND CYTOKINE RESEARCH, v. 39, n. 4, p. 246-258, APR 1 2019. Citações Web of Science: 0.
STRAUSS, BRYAN E.; OLIVEIRA SILVA, GISSELE ROLEMBERG; VIEIRA, IGOR DE LUNA; DUTRA CERQUEIRA, OTTO LUIZ; DEL VALLE, PAULO ROBERTO; VIEIRA MEDRANO, RUAN FELIPE; MENDONCA, SAMIR ANDRADE. Perspectives for cancer immunotherapy mediated by p19Arf plus interferon-beta gene transfer. Clinics, v. 73, n. 1 2018. Citações Web of Science: 0.
TAMURA, RODRIGO ESAKI; DE LUNA, IGOR VIEIRA; LANA, MARLOUS GOMES; STRAUSS, BRYAN E. Improving adenoviral vectors and strategies for prostate cancer gene therapy. Clinics, v. 73, n. 1 2018. Citações Web of Science: 2.
MEDRANO, RUAN F. V.; HUNGER, ALINE; MENDONCA, SAMIR ANDRADE; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE M.; STRAUSS, BRYAN E. Immunomodulatory and antitumor effects of type I interferons and their application in cancer therapy. ONCOTARGET, v. 8, n. 41, p. 71249-71284, SEP 19 2017. Citações Web of Science: 25.
TAMURA, RODRIGO ESAKI; HUNGER, ALINE; FERNANDES, DENISE C.; LAURINDO, FRANCISCO R.; COSTANZI-STRAUSS, EUGENIA; STRAUSS, BRYAN E. Induction of Oxidants Distinguishes Susceptibility of Prostate Carcinoma Cell Lines to p53 Gene Transfer Mediated by an Improved Adenoviral Vector. Human Gene Therapy, v. 28, n. 8, p. 639-653, AUG 2017. Citações Web of Science: 3.
HUNGER, ALINE; MEDRANO, V, RUAN F.; ZANATTA, DANIELA B.; DEL VALLE, PAULO R.; MERKEL, CHRISTIAN A.; SALLES, THIAGO DE ALMEIDA; FERRARI, DANIEL G.; FURUYA, TATIANE K.; BUSTOS, SILVINA O.; SAITO, RENATA DE FREITAS; COSTANZI-STRAUSS, EUGENIA; STRAUSS, BRYAN E. Reestablishment of p53/Arf and interferon-beta pathways mediated by a novel adenoviral vector potentiates antiviral response and immunogenic cell death. CELL DEATH DISCOVERY, v. 3, 2017. Citações Web of Science: 7.
MEDRANO, RUAN F. V.; HUNGER, ALINE; CATANI, JOAO P. P.; STRAUSS, BRYAN E. Uncovering the immunotherapeutic cycle initiated by p19Arf and interferon-beta gene transfer to cancer cells: An inducer of immunogenic cell death. ONCOIMMUNOLOGY, v. 6, n. 7 2017. Citações Web of Science: 2.
PORTELA CATANI, JOAO PAULO; MEDRANO, RUAN F. V.; HUNGER, ALINE; DEL VALLE, PAULO; ADJEMIAN, SANDY; ZANATTA, DANIELA BERTOLINI; KROEMER, GUIDO; COSTANZI-STRAUSS, EUGENIA; STRAUSS, BRYAN E. Intratumoral Immunization by p19Arf and Interferon-beta Gene Transfer in a Heterotopic Mouse Model of Lung Carcinoma. TRANSLATIONAL ONCOLOGY, v. 9, n. 6, p. 565-574, DEC 2016. Citações Web of Science: 8.
VIEIRA MEDRANO, RUAN FELIPE; PORTELA CATANI, JOAO PAULO; RIBEIRO, ALINE HUNGER; TOMAZ, SAMANTA LOPES; MERKEL, CHRISTIAN A.; COSTANZI-STRAUSS, EUGENIA; STRAUSS, BRYAN E. Vaccination using melanoma cells treated with p19arf and interferon beta gene transfer in a mouse model: a novel combination for cancer immunotherapy. CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY, v. 65, n. 4, p. 371-382, APR 2016. Citações Web of Science: 9.
TAMURA, RODRIGO ESAKI; DA SILVA SOARES, RAFAEL BENTO; COSTANZI-STRAUSS, EUGENIA; STRAUSS, BRYAN E. Autoregulated expression of p53 from an adenoviral vector confers superior tumor inhibition in a model of prostate carcinoma gene therapy. CANCER BIOLOGY & THERAPY, v. 17, n. 12, p. 1221-1230, 2016. Citações Web of Science: 5.
ZANATTA, DANIELA B.; TSUJITA, MARISTELA; BORELLI, PRIMAVERA; AGUIAR, RODRIGO B.; FERRARI, DANIEL G.; STRAUSS, BRYAN E. Genetic barcode sequencing for screening altered population dynamics of hematopoietic stem cells transduced with lentivirus. MOLECULAR THERAPY-METHODS & CLINICAL DEVELOPMENT, v. 1, 2014. Citações Web of Science: 1.

Por favor, reporte erros na lista de publicações científicas escrevendo para: cdi@fapesp.br.