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Transferência gênica de p19Arf e interferon-beta: delineando a importância de sua combinação em modelos murinos de terapia gênica do câncer

Processo: 13/25167-5
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2014 - 30 de junho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Bryan Eric Strauss
Beneficiário:Bryan Eric Strauss
Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Tumores neuroendócrinos  Melanoma  Terapia genética  Proteína supressora de tumor p53  Interferon beta 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:câncer | Interferon-beta | morte celular | supressor de tumor | terapia genica | vetores virais | terapia gênica

Resumo

Melanoma é um tumor de difícil tratamento após sua metástase. Abordagens tradicionais, como quimioterapia com dacarbazine, são limitadas em sua eficácia, enquanto drogas mais novas embora mais eficazes, como vemurafinib (inibidor de B-Raf), são associadas com a aquisição de resistência à terapia. Entretanto, sendo que 90% dos melanomas retêm p53 selvagem, nós propomos que este genótipo pode fornecer vantagens que favorecem o desenvolvimento de novos tratamentos, como a terapia gênica. Para este fim, o Laboratório de Vetores Virais, LVV (Instituto do Câncer do Estado de São Paulo-ICESP), tem desenvolvido uma série de ferramentas de transferência gênica que oferecem a expressão do transgene sob controle de um promotor responsivo à p53. Quando utilizamos estas ferramentas para transferir p19Arf (proteína supressora de tumor, parceira funcional de p53) e mais interferon-beta (IFN², citocina imunomodulatória com atividades anti-tumorais), observamos, in vitro e in vivo, que a combinação, mas não a transferência gênica individual, foi associada a um aumento na morte de células de melanoma murino B16 (p53 endógeno selvagem). No entanto, ensaios adicionais são necessários para delinear o impacto desta combinação em comparação com a transferência gênica de p19Arf ou IFN² sozinhos. Nós iniciaremos estes ensaios explorando se o tratamento combinado induz bona fide morte imunogênica, indicada pela liberação de calreticulina, ATP e HMGB1. Adicionalmente, ensaios serão realizados utilizando indutores químicos de IFN² ou aplicação de IFN² recombinante com a finalidade de melhor definir o papel de IFN² endógeno versus exógeno para a indução de morte celular na presença de p19Arf. A ativação de p53 endógena por Nutiln-3, molécula ativadora de p53 e antagonista de MDM2, será empregada em combinação com o tratamento com IFN² (sendo transferência gênica ou proteína recombinante) para revelar as limitações da abordagem farmacológica. E mais, exploraremos se a transferência in vivo de p19Arf e IFN² induz uma resposta anti-tumoral que confere proteção imunológica que contra a formação de um segundo tumor. Com o sucesso deste projeto, esperamos mostrar que nossa abordagem de transferência gênica combinando p19Arf e IFN² seja superior à mono-terapia em vários aspectos críticos. (AU)

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Publicações científicas (17)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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STRAUSS, BRYAN E.; OLIVEIRA SILVA, GISSELE ROLEMBERG; VIEIRA, IGOR DE LUNA; DUTRA CERQUEIRA, OTTO LUIZ; DEL VALLE, PAULO ROBERTO; VIEIRA MEDRANO, RUAN FELIPE; MENDONCA, SAMIR ANDRADE. Perspectives for cancer immunotherapy mediated by p19Arf plus interferon-beta gene transfer. Clinics, v. 73, p. 11-pg., . (12/05066-7, 16/18197-3, 13/09474-5, 13/25167-5, 13/16074-3, 15/26580-9)
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HUNGER, ALINE; MEDRANO, V, RUAN F.; ZANATTA, DANIELA B.; DEL VALLE, PAULO R.; MERKEL, CHRISTIAN A.; SALLES, THIAGO DE ALMEIDA; FERRARI, DANIEL G.; FURUYA, TATIANE K.; BUSTOS, SILVINA O.; SAITO, RENATA DE FREITAS; et al. Reestablishment of p53/Arf and interferon-beta pathways mediated by a novel adenoviral vector potentiates antiviral response and immunogenic cell death. CELL DEATH DISCOVERY, v. 3, . (11/50911-4, 11/10656-5, 08/55963-0, 13/09474-5, 13/25167-5)
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