Papel da leptina na regulação da inflamação sistêmica

Resumo

Não há dúvidas de que a obesidade está associada com o risco de inflamação sistêmica e síndromes relacionadas (sepse). É possível que a leptina, um hormônio produzido pelo tecido adiposo, seja um elo importante entre obesidade e inflamação, mas a existência de dados contraditórios e a presença de múltiplas co-morbidades em animais deficientes de leptina (ou de seu receptor) têm impedido a compreensão do real papel da leptina na inflamação sistêmica. Nossa proposta é esclarecer os papéis da leptina na inflamação sistêmica empregando estratégias de silenciamento e superexpressão agudos do receptor de leptina, modelos em que os papéis da leptina poderão ser determinados antes do aparecimento de co-morbidades. Nossa estratégia experimental permitirá avaliarmos se a leptina em concentrações fisiológicas (indivíduos não obesos) é capaz de conter a sepse por exercer efeitos anti-inflamatórios pelo predomínio de mecanismos centrais, uma vez que ratos Wistar terão o receptor de leptina b (RLb) silenciados agudamente pelo uso de RNA de interferência antes de serem induzidos a endotoxemia. Avaliaremos o requerimento do eixo HPA e/oudo nervo vago anti-inflamatório, via receptores RLb expressos no SNC na contenção da inflamação sistêmica pela superexpressão de RLb no SNC de ratos adrenalectomizados ou submetidos a vagotomia subdiafragmática, respectivamente. E ao contrário, propomos que a leptina em concentrações suprafisiológicas associadas à obesidade perca o predomínio de ação no SNC pela resistência aos efeitos anti-inflamatórios da leptina gerado, e passe então a contribuir para o desenvolvimento da sepse pela predominância de ação de mecanismos periféricos, pela ação em macrófagos. Para isto,ratos Lewis isogênicos obesos ou injetados com concentrações suprafisiológicas de leptina serão depletados de macrófagos pelo uso de lipossomas. Estes animais serão repopulados com monócitos que apresentam deficiência ou superexpressão do RLb antes da indução à endotoxemia. Portanto, este projeto pelo uso de metodologias inovadoras visa testar dois mecanismos (um central e um periférico) pelos quais a leptina possa regular a inflamação sistêmica. (AU)