Avaliação de mutações/polimorfismos em genes candidatos em mulheres inférteis e sua correlação com resultados de reprodução assistida

Resumo

Em reprodução humana assistida, a resposta a hiperestimulação ovariana controlada é variável e é difícil de ser prevista. Em mulheres jovens ovulatórias submetidas à fertilização in vitro (FIV), o protocolo de estimulação padrão pode resultar tanto em resposta satisfatória, quanto em resposta inadequada que exige o ajuste da dose de FSH ou na síndrome de hiperestimulação ovariana, uma complicação grave e potencialmente fatal da FIV. A identificação de pacientes com potencial para desenvolver hiper-resposta ou resposta inadequada ao tratamento padrão seria de grande auxílio clínico.Atualmente, o FHS basal no terceiro dia do ciclo parece ter a melhor capacidade preditiva. Além disso, tem sido sugerido que mutações e polimorfismos no gene FSHR podem causar a parada do crescimento folicular levando a diminuição da reserva ovariana. Estudos mostraram que esses polimorfismos parecem afetar a sensibilidade dos ovários ao FSH em mulheres submetidas à indução da ovulação para reprodução assistida, com resultados conflitantes. No entanto, outros polimorfismos parecem influenciar a resposta ovariana. Existem grupos de genes que são candidatos a afetarem a fertilidade e, consequentemente, a resposta a estimulação ovariana e aos resultados de reprodução assistida: i) Genes que afetam a função folicular por exercer um efeito hormonal - FSH, FSHR, AMH, AMHR2, ER±, ER², CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 e KISS1R; ii) Genes que afetam a taxa do recrutamento inicial do pool folicular primordial para o pool de folículos em crescimento - BMP15, GDF9 e FOXL2; iii) Genes que codificam proteínas de ligação do DNA e fatores de transcrição como LHX8 e proteínas de ligação ao RNA como NANOS3. Uma vez que estes genes são expressos durante a oogênese, suas mutações podem acarretar diversos graus de bloqueio na formação das células germinativas. Pequenas variações nesses genes poderiam determinar a variabilidade do pool folicular e assim responder pela variabilidade de resposta a estimulação ovariana e aos resultados de reprodução assistida.A kisspeptina, que é o produto do gene KISS1 e estimula o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), que liga-se a um receptor acoplado a proteína G (GPR54), que estimula a liberação de GnRH pelos neurônios hipotalâmicos, levando a secreção de gonadotrofinas hipofisárias LH e FSH e esteroides sexuais que, por sua vez, vão atuar nas gônadas para produção dos gametas. Em humanos e roedores, mutações no gene Kiss1 e no seu receptor Gpr54, induzem à infertilidade devido ao hipogonadismo hipogonadotrófico. Camundongos transgênicos que não expressam Gpr54 e Kiss1 apresentaram ausência de maturação sexual, com hipodesenvolvimento das gônadas, hipogonadismo hipogonadotrófico e infertilidade.As primeiras evidências relacionando kisspeptina-KiSS1R com o controle da reprodução vêm de dois estudos distintos que relataram que mutações que causavam perda de função do KiSS1R estavam associadas à ocorrência de hipogonadismo-hipogonadotrófico em humanos, caracterizado pela deficiência na secreção de LH e FSH, retardo na maturação da função reprodutiva e infertilidade. Desta forma, aventou-se que a sinalização kisspeptina-KiSS1R seria essencial para o aumento da secreção de gonadotrofinas durante a puberdade e o estabelecimento da função reprodutiva em mamíferos. Também foi demonstrado que a kisspeptina exerce importante papel estimulatório na gênese do pico pré-ovulatório de LH, responsável pela deflagração da ovulação em fêmeas de roedores. Estes achados comprovam o importante papel desempenhado pela kisspeptina na regulação fisiológica do eixo hipotalâmico-hipofisário-gônadal em mamíferos.Dessa forma, o objetivo do presente estudo é melhorar a compreensão das mutações/polimorfismos em genes candidatos que pode ser importante para o avanço do diagnóstico e tratamento da infertilidade. (AU)