Análise do repertório de Linfócitos T em pacientes com câncer: desvendando a resposta imune antitumoral em humanos

Resumo

O processo de tumorigenese é acompanhado por um acumulo de mutações e expressão aberrante de diferentes proteínas pelas células transformadas, proteínas estas que são reconhecidas como antígenos associados ao tumor (TAAs) pela resposta imune adaptativa. Porém, linfócitos T de alta afinidade, que poderiam reconhecer TAAs, deveriam ter sido eliminados, supostamente, durante a indução de tolerância central, uma vez que estes antígenos são muito parecidos ou até idênticos a antígenos próprios. Apesar disso, é possível detectar a presença de linfócitos T específicos para antígenos tumorais em pacientes com câncer, embora pouco se possa dizer quanto ao repertório completo de linfócitos T reativos ao tumor (uma vez que, geralmente, esse tipo de análise é realizada avaliando-se a presença de linfócitos T capazes de reconhecer um epítopo específico, de um TAA). Por outro lado, em alguns casos, a resposta imune adaptativa é capaz de reconhecer e eliminar especificamente células tumorais, característica que tem sido utilizada no desenvolvimento de novos protocolos imunoterapêuticos. No entanto, uma melhor compreensão de como o sistema imune, ao nível de células individuais, reconhece e reage in vivo aos TAAs proporcionaria uma ferramenta formidável para atingir melhores resultados clínicos na imunoterapia contra tumores. Assim, este projeto tem como objetivo desenvolver um estudo aprofundado do repertório de linfócitos T específicos para TAAs em pacientes com câncer, determinando a frequência, a afinidade e o padrão de resposta de células T, em várias fases de progressão da doença e terapia. Para isso, o repertório de linfócitos T específicos para antígenos tumorais será avaliado utilizando-se multimeros de MHC e pela análise de bibliotecas de células T de dadores saudáveis e de pacientes com câncer. Essas bibliotecas serão construídas a partir da expansão inespecífica de todos os clones de linfócitos T presentes em amostras de sangue coletadas em vários momentos da doença, separadas de acordo com o seu fenótipo de superfície nas subpopulações de linfócitos T conhecidas (naïve/memória central/memória efetora ou Th1/Th2/Th17/Th22) e desafiadas com antígenos tumorais específicos ou lisados tumorais. Uma tentativa de avaliar as Treg, utilizando como parâmetro de leitura o influxo de cálcio induzido pelo contato com células apresentadoras de antígenos carregadas com TAAs, também será feita. Esperamos que esta análise do repertório de linfócitos T específicos para TAAs em diferentes estágios da doença possa estabelecer novos parâmetros para avaliar e interferir na relação entre o sistema imunológico e o câncer, fornecendo, assim, à Medicina, mais instrumentos para seu tratamento. (AU)