Biossíntese de antibióticos poliéteres e aminoglicosídeos: investigação estrutural de enzimas não usuais ou com aplicabilidade em biologia sintética

Resumo

Os produtos naturais são uma importante fonte de moléculas que são utilizadas pelo serem humanos para o tratamento de diversas enfermidades, entre elas, o câncer e doenças infeccionas. Estas moléculas geralmente são derivadas do metabolismo secundário de microrganismos e plantas através de sistemas biossintéticos elegantemente complexos. Porém o mecanismo como enzimas presentes em rotas biossintéticas específicas atuam para produzir determinados compostos são muito pouco estudadas ou compreendidas. Assim, este projeto tem como objetivo dar continuidade aos resultados obtidos pelo nosso grupo de pesquisa no estudo de duas classes de produtos naturais. Pretendemos obter um melhor entendimento sobre a biossíntese de gentamicina e sisomicina, dois aminoglicosídeos amplamente aminados e metilados que são utilizados clinicamente em infecções bacterianas, apesar da sua nefro e ototoxicidade. Nesta parte do projeto, esperamos obter informações estruturais para aminotransferases, metiltransferases e dehidrogenases específicas para esta classe de compostos e entender os seus mecanismos de catálises através da obtenção de complexos com ligantes e análogos de substratos. Além disso, paralelamente, iremos dar continuidade aos estudos sobre a biossíntese de outra classe de compostos naturais, que são os ionóforos poliéteres policíclicos. Nosso grupo também vem trabalhando com a obtenção de estruturas de epóxido hidrolases específicas e peculiares da biossíntese destes antibióticos. Pretendemos, assim, ampliar e aprofundar os estudos destas enzimas e também de epoxidases com o intenção de entender o intrigante mecanismo de formação de éteres cíclicos presentes nestes compostos. Desta forma, esperamos estar contribuindo tanto para a geração de informações importantes dentro do contexto de química biológica, como também estar adicionando informações que poderão ser úteis para a biologia sintética na produção de novos derivados menos tóxicos de antibióticos para terapia humana e animal. (AU)