Crosstalk entre as vias Wnt, SHH e Notch na aquisição de fenótipo de célula-tronco por astrócitos reativos

Resumo

No sistema nervoso central (SNC) adulto, regiões especializadas conhecidas como nichos neurogênicos recapitulam a geração de células neurais que ocorre durante o desenvolvimento. Nesse processo, células-tronco neurais dão origem a células da glia e neurônios e duas regiões do SNC de mamíferos adultos apresentam nichos neurogênicos bem definidos do ponto de vista celular e molecular: a zona subventricular (SVZ) do ventrículo lateral e a zona subgranular (SGZ) do hipocampo. Embora novos neurônios sejam produzidos nos nichos neurogênicos de cérebros adultos, a capacidade dessas células de participarem no processo regenerativo do tecido nervoso é muito limitada. A precária regeneração tecidual do SNC traz consequências, muitas vezes gravíssimas, a indivíduos que têm o cérebro afetado por lesões traumáticas, acidente vascular encefálico (AVE) ou doenças neurodegenerativas. Há cerca de 10 anos estudamos os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na resposta das células-tronco neurais a lesões traumáticas no SNC com o intuito de propor possíveis estratégias terapêuticas para o tratamento dessas lesões. Nesse período conseguimos resultados interessantes que, em conjunto com trabalhos na literatura, aumentaram nossa compreensão dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos no controle do comportamento das células-tronco neurais em modelo de lesão no córtex. Utilizando modelos animais de lesão traumática e de AVE, testamos estratégias terapêuticas tais como: degradação de condroitim sulfato na lesão para diminuir a inibição da migração e do crescimento axonal; transplante de células-tronco mesenquimais no local da lesão para modular a resposta inflamatória local; e administração de fragmentos de CXCL12 na lesão para aumentar a atração de neuroblastos. No entanto, até o momento, nenhuma das estratégias propostas na literatura e por nós, teve sucesso no sentido de diminuir as perdas funcionais sofridas pelos camundongos submetidos aos modelos de lesão. Diante desse cenário, buscamos uma nova hipótese de trabalho para tentar compreender e, eventualmente, reverter a falta de regeneração do SNC. Trabalhos da literatura têm mostrado que características neuronais são determinadas por mecanismos intrínsecos estabelecidos antes da diferenciação em neurônios maduros. Durante o período embrionário, a exposição das células do neuroepitélio a gradientes de fatores morfogênicos estabelece diferentes territórios de expressão de fatores de transcrição, cada um deles associado com a produção de diferentes tipos de neurônios. Embora as células-tronco presentes no nicho neurogênico da SVZ do adulto aumentem a taxa de proliferação em resposta aos estímulos associados a lesões, os novos neurônios gerados não apresentam capacidade de realizar regeneração tecidual que seja suficiente para evitar perdas funcionais importantes. Similar ao que ocorre com as células-tronco neurais, as células da glia também são afetadas pela lesão. Em particular, os astrócitos, que sofrem a ação de fatores solúveis liberados na lesão levando ao que se conhece por "ativação astrocitária". Os astrócitos ativados, denominados astrócitos reativos, apresentam alterações importantes quando comparados com astrócitos não ativados. Dentre essas alterações, observam-se mudanças na expressão gênica, aumento da proliferação e, eventualmente, desdiferenciação. Mais recentemente alguns trabalhos na literatura têm mostrado que uma pequena parcela dos astrócitos que se tornam reativos após uma lesão adquirem fenótipo de célula-tronco neural como desdobramento do processo de ativação e desdiferenciação astrocitária. A hipótese levantada neste projeto é que, in vivo, os astrócitos reativos seriam uma alternativa aos nichos neurogênicos para produção de células-tronco neurais no cérebro adulto. (AU)