Avaliação da função do TGF-b1 no hipotálamo de animais com diabetes e obesidade induzidos por dieta hiperlipídica

Resumo

Diabetes é uma doença crônica grave que está associada ao aumento da morbidade e da mortalidade prematura. Sua prevalência vem aumentando exponencialmente nas últimas décadas, tornando-se um problema de saúde pública em vários países. A epidemia global de diabetes é impulsionada pelo aumento da obesidade. O excesso de gordura corporal aumenta o risco de resistência à insulina e intolerância à glicose, além de contribuir com a inflamação de baixo grau, desencadeada, em parte, pela dieta rica em gordura saturada. Quando essa inflamação atinge o hipotálamo, o controle da homeostase energética é prejudicado. Em animais obesos, essas alterações no perfil glicêmico estão associadas, pelo menos em parte, ao aumento dos níveis de TGF-²1 no hipotálamo. Em níveis normais, o TGF-²1 liga-se ao seu receptor e ativa uma cascata de sinalização intracelular, onde várias proteínas da família SMAD são ativadas, resultando na transcrição gênica de várias proteínas importantes para o crescimento e proliferação celular. Na obesidade, o aumento dos níveis de TGF-²1 no hipotálamo, no entanto, leva à formação de grânulos de estresse de RNA, que degradam o RNAm do IkB e promove ativação atípica do NF-kB, resultando na desregulação do sistema ubiquitina-proteassoma e potencializando a resposta inflamatória nessa região cerebral. Acredita-se que esse seja um mecanismo hipotalâmico independente que resulta no fenótipo pró-diabético em pessoas com sobrepeso/obesidade. Os mecanismos moleculares envolvidos nessa desregulação ainda não foram completamente elucidados. Diante disso, a proposta do presente estudo é identificar os efeitos do aumento da expressão de TGF-²1 no hipotálamo sobre a regulação da homeostase glicêmica em resposta à inflamação desencadeada por ácidos graxos saturados. Para isso utilizaremos camundongos Swiss e cultura de neuroesferas expostos à dieta hiperlipídica e ao palmitato, respectivamente. Serão avaliadas proteínas envolvidas com a sinalização do TGF-²1 em resposta aos ácidos graxos, bloqueada a ação do TGF-²1 e verificada a repercussão desse evento sobre a homeostase energética. Para avaliação dos dados encontrados utilizaremos teste t student e análise de variância. O nível de significância adotado será p<0.05. (AU)