Mecanismos de resistência tumoral a cisplatina: processamento de lesões no DNA e efeito do ciclo circadiano

Resumo

Atualmente, o Câncer é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, com aproximadamente 14 milhões de novos casos em 2012 e 8,8 milhões de mortes relacionadas ao Câncer em 2015, nas quais 1,69 milhões foram de Câncer de Pulmão. Este alto índice de mortalidade deve-se principalmente à falta de tratamentos que proporcionem uma cura definitiva, ou mesmo uma vida útil mais longa. Um dos tratamentos mais utilizados é a quimioterapia com cisplatina, com base na citotoxicidade causada pelos danos no DNA induzidos pela droga. No entanto, a resistência ao medicamento é muito comum, devido a alterações na expressão de genes que protegem as células. Entre estas alterações, a expressão aumentada das proteínas ERCC1 e XPF, componentes da via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) e do conhecido regulador mestre de resposta antioxidante, o fator de transcrição NRF2, destacam-se como principais causas de resistência em alguns casos. Alguns estudos também mostram que a DNA polymerase eta, envolvida na síntese translesão, pode ser importante para a resistência à cisplatina. Curiosamente, há evidências de que esses processos estão sob controle do relógio circadiano, um mecanismo de cronometragem interno, orquestrando variações de comportamento, fisiologia e metabolismo, de acordo com mudanças diárias em nosso ambiente, como a temperatura e os ciclos de luz/escuridão. Assim, este projeto visa compreender o papel de cada processo mencionado acima no estabelecimento da resistência à cisplatina em células de Câncer de Pulmão, como eles interagem e seus efeitos. Além disso, queremos entender como o relógio circadiano influencia cada um desses processos e pode ser um fator importante na resistência ao tratamento com cisplatina. (AU)