Reversão epigenética da haploinsuficiência do gene TCF4, responsável pela síndrome de Pitt-Hopkins, uma doença neurológica negligenciada da infância

Resumo

A Síndrome de Pitt-Hopkins (PTHS) é uma rara doença neurológica negligenciada da infância, caracterizada por deficiência intelectual, ausência de linguagem, atraso no desenvolvimento e características faciais específicas. A PTHS é causada por haploinsuficiência do gene TCF4, que codifica um fator de transcrição responsável principalmente pela regulação da proliferação, diferenciação e função de células progenitoras neurais. Os mecanismos pelos quais a haploinsuficiência de TCF4 resulta em PTHS não são totalmente compreendidos. Especificamente, não está claro se os distúrbios debilitantes da PTHS são resultado de déficits na função do sistema nervoso durante o seu desenvolvimento ou de alterações apenas no sistema nervoso completamente formado. Além disso, também não está claro se o desenvolvimento da doença depende da ação de um pequeno subconjunto de genes-alvo do TCF4 ou de uma desregulação gênica global. No momento, há renovado interesse em terapia gênica devido a casos recentes de grande sucesso e destaque na comunidade científica e na mídia. Logo, a utilização de terapias correcionais para reverter a haploinsuficiência de TCF4 através do aumento epigenético da expressão do alelo normal tornou-se uma possibilidade real. Neste projeto, propomos o desenvolvimento de um sistema que possibilitará a ativação epigenética do gene TCF4 através do uso da ferramenta CRISPR/Cas9. Esse sistema possibilitará o estudo aprofundado da biologia molecular de TCF4 e dará o passo inicial no desenvolvimento de terapias correcionais em pacientes com PTHS. (AU)