Análise de big data de variantes genômicas em indivíduos com transtorno do espectro autista e validação de novos genes candidatos

Resumo

Diversos estudos genômicos têm sido realizados em indivíduos com Transtorno do Espectro Autista (TEA), com o intuito de compreender a arquitetura genética do transtorno, assim como identificar novos genes candidatos e alterações genéticas causais. Esse aumento no uso de técnicas de sequenciamento de nova geração requer o auxílio de computadores de alta performance, para armazenar e processar a enorme quantidade de dados gerados, além de uma equipe de bioinformatas treinados para rodar ferramentas e desenhar programas de análise. Além disso, o processo de aplicação de estratégias de filtro para determinar quais variantes são realmente patogênicas é desafiador, principalmente para as variantes missense, o que requer pipelines computacionais para acelerar e viabilizar análises múltiplas, considerando diversos indivíduos e hipóteses simultaneamente. Nesse contexto, alguns passos no processo de filtragem de variantes são essenciais, como o uso de bancos de dados populacionais para checar a frequência alélica das variantes, o tipo de variante identificado afim de predizer seu impacto para a proteína, a presença de estudos funcionais para a variante, além de evidência clínica de outros casos com variantes no mesmo gene com dados consistentes de fenótipo. Cerca de 1000 genes já foram descritos em pacientes com TEA, mas muitos desses genes ainda não têm uma relação clara com o transtorno, que se deve em parte a falta de evidência de outros pacientes com variantes patogênicas nesses genes, o que poderia validar e evidenciar o papel deles no TEA. Nosso grupo de pesquisa já identificou mais de 20 novos genes candidatos para o TEA, e certamente irá identificar mais na análise dos septetos, que é um dos principais objetivos do meu projeto de doutorado. Contudo, para inferir o papel desses genes como novos candidatos para o TEA, é essencial a validação em outras coortes. Assim, nosso objetivo é tornar mais eficaz nosso processo de análise de dados, desde as ferramentas de bioinformática até as estratégias de filtro de variantes, assim como avaliar os novos genes candidatos (que já foram identificados, e que serão ainda identificados na análise dos septetos) na maior coorte de pacientes autistas existente. Considerando que uma das nossas dificuldades é processar a grande quantidade de dados gerados, esperamos analisa-los com a ajuda de uma equipe de bioinformatas especializados. Além disso, pretendemos implantar a análise de sequenciamento de genoma completo no nosso centro, e esperamos ser treinados nesse tipo de análise de dados, afim de identificar tanto variantes pontuais quanto variantes estruturais, tornando mais robusto o processo de análise das alterações genômicas associadas ao TEA. (AU)