Estudo do papel da DNA polimerase eta nas respostas celulares e carcinogênese induzida por luz ultravioleta A

Resumo

A luz ultravioleta A (UVA) é um agente ambiental capaz de causar danos ao DNA (dímeros de pirimidina do tipo ciclobutano - CPDs, e bases oxidadas) e proteínas, os quais desempenham papel causal nas consequências de exposição como envelhecimento da pele e carcinogênese. A importante função do reparo por excisão de nucleotídeos (do inglês, Nucleotide Excision Repair, NER) e da síntese translesão (do inglês, Translesion Synthesis, TLS) para proteger contra o câncer de pele é evidente uma vez que indivíduos que apresentam mutações nos genes destas vias desenvolvem uma doença rara e hereditária conhecida como Xeroderma Pigmentosum (XP). Em especial, pacientes com XP Variante (XP-V), deficientes em TLS por apresentarem mutações no gene que codifica DNA polimerase eta, apresentam notável sensibilidade a luz UVA. Concomitante com a indução de danos no DNA, a oxidação de proteínas e disfunção mitocondrial vêm se mostrando fatores importantes no processo de carcinogênese, porém não se sabe sua participação na carcinogênese induzida por UVA em pacientes XP-V. Deste modo, este projeto tem quatro objetivos específicos: 1) elucidar a participação de CPDs no fenótipo de sensibilidade a luz UVA em células XP-V, 2) avaliar a resposta diferencial aos processos redox induzidos por UVA na presença e ausência de pol eta, 3) investigar o mecanismo pelo qual NER é atenuado após UVA e 4) a contribuição dos danos no DNA induzidos por luz UVA na carcinogênese de pele de pessoas normais e com XP. Propomos ainda desenvolver uma metodologia inovadora para a indução de transformação em células de pacientes XP através da irradiação UVA. O sucesso desta metodologia permitirá, pela primeira vez, comprovar a participação de mutações diretamente no processo de transformação tumoral em células XP humanas, bem como poderá ser uma ferramenta para testar intervenções para reduzir a formação de tumores nesses pacientes, visando melhorar sua qualidade de vida.