Estudo do papel da DNA polimerase eta nas respostas celulares e carcinogênese induzida por luz ultravioleta A

• Processo: 18/26555-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de maio de 2019
• Situação: Interrompido
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Beneficiário: Natália Cestari Moreno
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/04372-0 - DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças, AP.TEM
• Assunto(s): Reparo do DNA Dímeros de pirimidina Neoplasias cutâneas Processos redox
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de pele | dímeros de pirimidina | Luz UVA | processos redox | reparo de DNA | xeroderma pigmentosum variante | Reparo de DNA

Resumo

A luz ultravioleta A (UVA) é um agente ambiental capaz de causar danos ao DNA (dímeros de pirimidina do tipo ciclobutano - CPDs, e bases oxidadas) e proteínas, os quais desempenham papel causal nas consequências de exposição como envelhecimento da pele e carcinogênese. A importante função do reparo por excisão de nucleotídeos (do inglês, Nucleotide Excision Repair, NER) e da síntese translesão (do inglês, Translesion Synthesis, TLS) para proteger contra o câncer de pele é evidente uma vez que indivíduos que apresentam mutações nos genes destas vias desenvolvem uma doença rara e hereditária conhecida como Xeroderma Pigmentosum (XP). Em especial, pacientes com XP Variante (XP-V), deficientes em TLS por apresentarem mutações no gene que codifica DNA polimerase eta, apresentam notável sensibilidade a luz UVA. Concomitante com a indução de danos no DNA, a oxidação de proteínas e disfunção mitocondrial vêm se mostrando fatores importantes no processo de carcinogênese, porém não se sabe sua participação na carcinogênese induzida por UVA em pacientes XP-V. Deste modo, este projeto tem quatro objetivos específicos: 1) elucidar a participação de CPDs no fenótipo de sensibilidade a luz UVA em células XP-V, 2) avaliar a resposta diferencial aos processos redox induzidos por UVA na presença e ausência de pol eta, 3) investigar o mecanismo pelo qual NER é atenuado após UVA e 4) a contribuição dos danos no DNA induzidos por luz UVA na carcinogênese de pele de pessoas normais e com XP. Propomos ainda desenvolver uma metodologia inovadora para a indução de transformação em células de pacientes XP através da irradiação UVA. O sucesso desta metodologia permitirá, pela primeira vez, comprovar a participação de mutações diretamente no processo de transformação tumoral em células XP humanas, bem como poderá ser uma ferramenta para testar intervenções para reduzir a formação de tumores nesses pacientes, visando melhorar sua qualidade de vida.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RAMOS DA SILVA, JAMILE; RAMOS MORENO, ANA CAROLINA; SILVA SALES, NATIELY; DE OLIVEIRA SILVA, MARIANGELA; APS, LUANA R. M. M.; PORCHIA, BRUNA F. M. M.; BITENCOURT RODRIGUES, KARINE; CESTARI MORENO, NATALIA; VENCESLAU-CARVALHO, ALEXIA ADRIANNE; MENCK, CARLOS FREDERICO M.; et al. A therapeutic DNA vaccine and gemcitabine act synergistically to eradicate HPV-associated tumors in a preclinical model. ONCOIMMUNOLOGY, v. 10, n. 1, JAN 1 2021. (11/51218-0, 16/14344-1, 16/00708-1, 15/16505-0, 18/26555-2, 16/11397-7, 17/21358-1, 16/11594-7, 14/11073-1)

FREIRE, T. S.; MORI, M. P.; MIRANDA, J. N. F. A.; MUTA, L. Y. M.; MACHADO, F. T.; MORENO, N. C.; SOUZA-PINTO, N. C.. Increased H2O2 levels and p53 stabilization lead to mitochondrial dysfunction in XPC-deficient cells. Carcinogenesis, v. 42, n. 11, p. 1380-1389, NOV 2021. (17/04372-0, 18/04471-1, 10/51906-1, 18/26555-2, 19/00480-9, 16/15407-7)