Análise epigenômica integrativa de gliomas - definindo regiões regulatórias associadas ao "stemness" e ao fenótipo hipermetilador de tumores com mutações nos genes IDH1/2

Resumo

Os gliomas malignos adultos são tumores cerebrais heterogêneos caracterizados por recorrência e progressão com padrões variáveis. Embora alguns progressos tenham sido observados nos últimos anos, os gliomas ainda apresentam uma classificação de doença sub-ótima que pode afetar o manejo do paciente e dificultar o tratamento correto. Mutação nos genes IDH, o fenótipo hipermetilador G-CIMP e a co-deleção dos braços cromossômicos 1p/19q são fatores moleculares associados a subtipos de gliomas e que melhoram sua classificação. Notavelmente, evidências crescentes sugerem que a metilação aberrante do DNA desempenha um papel importante no desenvolvimento e/ou progressão dos gliomas. Nos glioblastomas, acredita-se que o estado de diferenciação celular afeta as propriedades das células tumorais e que a existência de células-tronco tumorais está associada a progressão tumoral e resistência terapêutica. Pretendemos realizar uma análise epigenômica abrangente e integrada para definir as regiões genômicas regulatórias associadas ao "stemness" nos gliomas e ao fenótipo hipermetilador ocasionados pela mutação nos genes IDH1/2 em gliomas e em outros tipos tumorais. Nossos achados podem fornecer: 1) elucidação dos mecanismos de tumorigênese e progressão tumoral; 2) mecanismos potenciais relacionados à metilação do DNA e à desregulação do metabolismo em tumores com mutação em IDH1/2; e 3) potencial aplicação dos resultados, como a identificação de biomarcadores que prevêem progressão e resistência a medicamentos, novos alvos para o desenvolvimento de fármacos, o refinamento da classificação tumoral molecular existente permitindo uma melhor estratificação para tratamento personalizado.