Desenvolvimento de inibidores covalentes da enzima diidroorotato desidrogenase para a descoberta de candidatos terapêuticos para Doença de Chagas

Resumo

A Doença de Chagas é caracterizada como uma doença tropical negligenciada, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, e que acomete cerca de 8 milhões de pessoas em todo o mundo. Todavia, apesar de índices alarmantes, o tratamento existente consiste em apenas 2 medicamentos, benznidazol e nifurtimox, que apresentam inúmeras reações adversas, toxicidade elevada, e eficácia na fase crônica limitada. Ademais, diante do escasso interesse das indústrias na busca por novos candidatos terapêuticos, é urgente a pesquisa de fármacos para essa doença. Nesse contexto, a busca de alvos específicos no parasita oferece a possibilidade redução dos eventos adversos e da toxicidade, e por isso tem sido amplamente utilizada no planejamento racional de novos compostos. Assim, a enzima dihidroorotato desidrogenase (DHODH), essencial na síntese de nucleotídeos de pirimidina pela via de novo, se torna um alvo a ser investigado no presente projeto, visto que, por ser uma proteína específica de T. cruzi, o desenvolvimento de inibidores para ela tende a ser promissor. Baseando-se na estrutura da DHODH, que contém resíduos de cisteína em seu sítio ativo de ligação, e na estrutura de seu substrato orotato, com grupos ácidos que realizam ligações de hidrogênio, a proposta é desenvolver compostos que mimetizem as interações que ocorrem entre o orotato e a enzima, de forma a inibi-la. Dessa maneira, na tentativa de explorar fragmentos hererocíclicos com capacidade futura de aplicação em química medicinal, aliada a grupos funcionais que conhecidamente apresentam ligação covalente à cisteína, como arilamidas e sulfonas, objetiva-se sintetizar análogos derivados do grupo pirazolo-piridina com diversos substituintes e avaliar sua atividade biológica contra a enzima dihidroorotato desidrogenase de T. cruzi.