Modulação da resposta vascular a lesão pela proteína dissulfeto isomerase-A1

Resumo

A resposta vascular à lesão mecânica é um modelo de fenômenos que ocorrem em várias doenças vasculares. Certos mecanismos, como a sinalização redox, podem permear a história natural da resposta à lesão e afetar as variáveis da resposta final. Dados de nosso grupo conduzem à hipótese geral de que a proteína-dissulfeto isomerase (PDIA1), uma chaperona redox do retículo endoplasmático e da superfície celular, é um fator primordial na regulação mecanobiológica da arquitetura do binômio célula-matriz em vasos e assim tem significativo papel fisiopatológico, inclusive como potencial alvo terapêutico, no remodelamento vascular. Neste projeto, pretendemos analisar vários aspectos da resposta vascular em camundongos transgênicos que super-expressam a PDIA1. Os objetivos específicos são: 1) caracterizar um modelo de resposta arterial à lesão mecânica em camundongos, analisando variáveis morfológicas e marcadores moleculares de proliferação, diferenciação, transição mesenquimal, estresse do RE, senescência e morte celular em distintos tempos após lesão; 2) analisar o efeito da superexpressão transgênica constitutiva de PDIA1 (TgPDIA1) nas variáveis morfoestruturais e marcadores moleculares validados no objetivo 1; 3) investigar mecanismos de sinalização celular envolvidos nos efeitos de PDIA1, com ênfase em processos redox; 4) avaliar nos camundongos wild-type e TgPDIA1 a biomecânica e função vascular. Os resultados deste estudo poderão evidenciar mecanismos relevantes do efeito da PDIA1 na biopatologia de células vasculares e sinergizam com outros trabalhos de nosso grupo evidenciando um novo código de sinalização redox por proteína-dissulfeto isomerases. (AU)