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O balanço entre a via mediada por antioxidantes Nrf2 / GSH e o reparo do DNA modula a resistência à cisplatina em células de câncer de pulmão

Processo: 19/21252-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de novembro de 2019 - 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Carlos Frederico Martins Menck
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Assunto(s):Reparo do DNA  Transformação celular neoplásica  Quimioterapia 

Resumo

Pacientes com câncer de pulmão enfrentam um prognóstico sombrio, principalmente devido à baixa eficácia dos atuais tratamentos disponíveis. A cisplatina é o tratamento quimioterápico de primeira linha para esses pacientes, no entanto, a resistência a esse medicamento é um fenômeno comum e ainda não totalmente compreendido. Com o objetivo de lançar nova luz nesta questão, foram utilizadas linhas celulares pulmonares normais e malignas, apresentando sensibilidade diferente ao tratamento com cisplatina. Observamos uma correlação negativa entre a viabilidade celular e a indução de danos ao DNA no tratamento com cisplatina. Curiosamente, a sensibilidade do fármaco nessas linhas celulares não se deveu a diferenças na capacidade de reparo do DNA ou na quantidade de canal iônico da membrana comumente usado para a captação de cisplatina. Além disso, observamos que os níveis intracelulares da glutationa, a expressão e a atividade do fator de transcrição fator nuclear 2 relacionado ao eritróide 2 (NRF2) foram determinantes para a citotoxicidade da cisplatina. Notavelmente, a análise da expressão gênica em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas do banco de dados TCGA revelou que há uma taxa de sobrevida global significativamente menor no subconjunto de pacientes portadores de tumores com níveis desequilibrados de NRF2 / KEAP1 e, como conseqüência, aumento da expressão dos genes alvo de NRF2. Assim, os resultados indicam que os níveis de NRF2 e glutationa são importantes biomarcadores de resistência à cisplatina no câncer de pulmão. (AU)