Desbalanço na produção de espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico causam fenótipo arritmogênico in vitro e in vito na fase aguda da doença de Chagas em modelo experimental

• Processo: 20/01843-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Danilo Roman Campos
• Beneficiário: Danilo Roman Campos
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Arritmias cardíacas Óxido nítrico Espécies de oxigênio reativas Trypanosoma cruzi
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Arrhythmias | cardiomyopathy | NADPH-oxidase 2 | nitric oxide | Reactive Oxygen Species | Trypanosoma cruzi | farmacologia cardíaca

Resumo

A doença de Chagas (DC) é uma das principais causas de insuficiência cardíaca e morte súbita na América Latina. Tratamentos com antioxidantes forneceram alternativas promissoras para melhorar a DC. No entanto, os papéis específicos das principais fontes de espécies reativas de oxigênio (EROs), incluindo NADPH-oxidase 2 (NOX2), EROs derivada de mitocôndrias e óxido nítrico (NO) na progressão ou resolução da DC, ainda estão por serem elucidados. Usamos animais C57BL / 6 (WT) e camundongos knockout para gp91PHOX (PHOX - / -), sem NOX2 funcional, para investigar os efeitos da ablação da produção de EROs derivada de NOX2 no resultado da cardiomiopatia chagásica aguda. Os cardiomiócitos PHOX - / - infectados exibiram um fenótipo pró-arrítmico geral, notadamente com maior incidência de arritmias no ECG que foi seguida por maior número de pós-despolarizações precoces (EADs) e aumento de 2,5 vezes na duração do potencial de ação (PA), comparado com PA de camundongos WT infectados. Além disso, os cardiomiócitos PHOX - / - infectados apresentam aumento diastólico [Ca2 +], transitório aberrante de Ca2 + e amplitude transitória reduzida de Ca2 +. A contração dos cardiomiócitos é reduzida nos camundongos WT e PHOX - / - infectados, em uma extensão semelhante. No entanto, apenas os cardiomiócitos isolados PHOX - / - infectados apresentaram aumento significativo nas contrações extras não desencadeadas (aparecendo em ~ 75% das células). A remodelação eletromecânica dos cardiomiócitos PHOX - / - infectados está associada ao aumento da produção de EROs derivada de NO e mitocôndrias. Notavelmente, EADs, e aternância na duração do PA e arritmias in vivo foram revertidos por pré-incubação com inibidor de óxido nítrico sintase L-NAME. No geral, nossos dados mostram pela primeira vez que a falta de EROs derivada de NOX2 promoveu um fenótipo pró-arrítmico no coração, no qual a inter-relação entre EROs e NO poderia desempenhar um papel importante na regulação da função eletromecânica dos cardiomiócitos durante a CD aguda. Estudos futuros projetados para avaliar o papel potencial das EROs derivadas de NOX2 na fase crônica da DC podem abrir estratégias terapêuticas novas e mais específicas para tratar a DC e prevenir mortes por complicações cardíacas. (AU)