A desfosforilação de NPM por DUSP3 é um regulador fino da sinalização de p53 para manter a estabilidade genômica

• Processo: 21/00942-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Fábio Luis Forti
• Beneficiário: Fábio Luis Forti
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): p53 Transdução de sinais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dusp3 | Genomic Stability | Npm | NPM translocation | p53 | Tyr dephosphorylation | Sinalização Celular

Resumo

A fosfatase especificidade dual 3 (DUSP3), uma proteína tirosina fosfatase (PTP) atípica, regula os pontos de checagem do ciclo celular e as vias de reparo do DNA em condições de estresse genotóxico. A DUSP3 interage com a proteína nucleofosmina (NPM) no núcleo da célula após radiação ultravioleta, implicando em um potencial papel dessa interação em mecanismos de estabilidade genômica. Aqui, mostramos uma interação de alta afinidade entre DUSP3-NPM e a fosforilação de NPM em tirosinas após estresse por UV, a qual é aumentada em células DUSP3 knockdown. Anticorpos específicos engenheirados para as quatro tirosinas fosforiladas de NPM revelaram que DUSP3 desfosforila Y29, Y67 e Y271 após a radiação UV. O knockdown de DUSP3 faz com que as proteínas NPM e ARF deixem o núcleo precocemente, permitindo que interrompam a interação HDM2-p53 no nucleoplasma após estresse UV. A liberação adiantada de p53 de uma degradação no proteassoma, aumentou a fosforilação de p53-Ser15, prolongou a meia-vida de p53 e aumentou a atividade transcricional de p53. A constante desfosforilação das tirosinas NPM por DUSP3 equilibra o funcionamento da via de p53 e favorece o reparo de lesões de DNA promovidas por UV necessárias para a manutenção da estabilidade genômica. (AU)