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A desfosforilação de NPM por DUSP3 é um regulador fino da sinalização de p53 para manter a estabilidade genômica

Processo: 21/00942-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de março de 2021 - 31 de agosto de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Fábio Luis Forti
Beneficiário:Fábio Luis Forti
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):p53  Transdução de sinais 

Resumo

A fosfatase especificidade dual 3 (DUSP3), uma proteína tirosina fosfatase (PTP) atípica, regula os pontos de checagem do ciclo celular e as vias de reparo do DNA em condições de estresse genotóxico. A DUSP3 interage com a proteína nucleofosmina (NPM) no núcleo da célula após radiação ultravioleta, implicando em um potencial papel dessa interação em mecanismos de estabilidade genômica. Aqui, mostramos uma interação de alta afinidade entre DUSP3-NPM e a fosforilação de NPM em tirosinas após estresse por UV, a qual é aumentada em células DUSP3 knockdown. Anticorpos específicos engenheirados para as quatro tirosinas fosforiladas de NPM revelaram que DUSP3 desfosforila Y29, Y67 e Y271 após a radiação UV. O knockdown de DUSP3 faz com que as proteínas NPM e ARF deixem o núcleo precocemente, permitindo que interrompam a interação HDM2-p53 no nucleoplasma após estresse UV. A liberação adiantada de p53 de uma degradação no proteassoma, aumentou a fosforilação de p53-Ser15, prolongou a meia-vida de p53 e aumentou a atividade transcricional de p53. A constante desfosforilação das tirosinas NPM por DUSP3 equilibra o funcionamento da via de p53 e favorece o reparo de lesões de DNA promovidas por UV necessárias para a manutenção da estabilidade genômica. (AU)