Macrófagos FOLR2+ como imunomoduladores durante o início da carcinogênese: uma abordagem molecular e espaço-temporal

• Processo: 24/04450-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2029
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Rodrigo Nalio Ramos
• Beneficiário: Rodrigo Nalio Ramos
• Instituição Sede: Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino (IDOR). Rede D'Or São Luiz (RDSL). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Camila Motta Venchiarutti Moniz ; Eduardo Magalhães Rego ; Felipe Mateus dos Santos Ornellas ; Fernando Augusto Soares ; Helder Takashi Imoto Nakaya ; Humberto Carvalho Carneiro ; Isabela Werneck da Cunha ; Mariana Petaccia de Macêdo ; Otávio Cabral Marques ; Tiago da Silva Medina ; Vanderson Geraldo Rocha
• Assunto(s): Neoplasias colorretais Macrófagos Imunomoduladores Transformação celular neoplásica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: colorectal cancer | FOLR2+ Tissue-resident macrophages | spatial transcriptomics | Tertiary Lymphoid Structures | Imunologia de tumores

Resumo

O câncer colorretal (CRC) tem aumentado nas últimas décadas e representa hoje o segundo tipo de câncer mais frequente em adultos jovens no Brasil e no mundo. Por se tornar um problema de saúde pública, questões científicas fundamentais focadas na compreensão dos processos iniciais de carcinogêneses podem contribuir consideravelmente para o diagnóstico e tratamento precoce do CRC. Células do sistema imunes ditas residentes são elementos pré-existentes sensíveis e importantes durante o estabelecimento e crescimento dos tumores. Entre essas, descrevemos recentemente o macrófago residente do tecido que expressa o receptor de folato-2 (FOLR2 + TRM), presente em tecidos não tumorais e no estroma/margem invasiva de distintos tipos de tumores. No câncer de mama, revelamos que o FOLR2+ TRM forma interações estáveis com células T CD8+ e correlaciona-se positivamente com vários agentes imunológicos antitumorais e estruturas linfóides terciárias (TLS). Além disso, o FOLR2 + TRM isolado de tumores estabelecidos apresenta um aumento de genes-chave relacionados à estimulação da imunidade, fatores quimioatraentes, citocinas e moléculas de superfície co-estimuladoras, quando comparados com aqueles obtidos de glândulas mamárias saudáveis. Portanto, o FOLR2 + TRM emerge como um potencial biomarcador e um termômetro imunológico durante o início da formação de tumores. Assim, propomos aqui delinear o perfil espaço-temporal, molecular e funcional de FOLR2 + TRM desde as lesões pré-malignas iniciais até o CRC metastático estabelecido. Iremos desenvolver três eixos complementares principais: 1) Revelar o perfil transcriptômico espacial de FOLR2+ TRM desde adenomas/pólipos a tumores CRC implicando o uso do Digital Spatial Profiling (DSP GeoMX, Nanostring); 2) Decifrar a contribuição do FOLR2+ TRM para a formação e/ou suporte de estruturas linfóides terciárias (TLS) em pacientes com CRC; e 3) Modelizar a influência tumoral no status molecular dos macrófagos FOLR2+, implicando uma abordagem com esferóide 3D. Acreditamos que o perfil detalhado desses macrófagos contribuirá fortemente para revelar padrões clínicos prognósticos e/ou diagnósticos e permitirá, a longo prazo, o desenvolvimento de intervenções clínicas abrangentes para reprogramação de células imunes para o controle de tumores. (AU)