Traduzindo assinaturas de RNAs não codificantes em novos biomarcadores e alvos terapêuticos no melanoma

• Processo: 23/17621-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2030
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Beneficiário: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Eduardo Moraes Rego Reis ; Enilza Maria Espreafico
• Pesquisadores associados: Alexander Birbrair ; Frank John Slack ; Gangning Liang ; Hatylas Azevedo ; Jeremie Nsengimana ; Jeremy E Wilusz ; João Carlos Setubal ; João Pedreira Duprat Neto ; Leticia Fröhlich Archangelo ; Marcos Simoes Costa ; Renato Santos de Oliveira Filho ; Ricardo Guelerman Pinheiro Ramos ; Tathiane Maistro Malta Pereira ; Thiago Aparecido da Silva ; Vinicius de Lima Vazquez
• Assunto(s): Alvo terapêutico Biomarcadores Melanoma Microambiente tumoral Progressão tumoral Biologia tumoral
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvos terapeuticos | Biomarcador | melanoma | microambiente tumoral | progressão tumoral | RNAs longos não codificantes | Biologia do câncer

Resumo

O melanoma é uma das neoplasias mais agressivas e resistentes a terapias. Apesar dos avanços obtidos pelo desenvolvimento de terapias alvo, como inibidores de BRAF e de MEK, e imunoterapias, como anti-CTLA4 e anti-PD1, que resultaram no aumento da sobrevida de pacientes com melanoma maligno, cerca de 50% destes desenvolvem resistência aos tratamentos. A plasticidade fenotípica característica do melanoma, que recapitula mudanças fenotípicas que ocorrem durante a diferenciação de melanócitos a partir de células tronco da crista neural, contribui significativamente com a heterogeneidade tumoral e está correlacionada com pior sobrevida do paciente. A reativação de vias do desenvolvimento embrionário contribui com a adaptação a ambientes hostis, facilitando a progressão do melanoma, a disseminação metastática e a resistência terapêutica. Células de melanoma com programas transcricionais distintos foram descritas tanto em culturas celulares quanto em amostras de melanoma, inclusive em um mesmo tumor. As condições do microambiente tumoral, assim como as terapias, são capazes de modificar o estado fenotípico das células de melanoma, resultando na emergência de diferentes subpopulações celulares, incluindo células tolerantes ao tratamento e células dormentes. Análises de amostras de melanoma primário e metastático do mesmo paciente foram incapazes de identificar mutações causadoras ("driver") de metástase, apontando o papel de mecanismos epigenéticos no controle da mudança de fenótipos. Mudanças importantes na estrutura da cromatina associadas a alterações epigenéticas, como metilação do DNA, modificações de histonas e regulação por RNAs não codificantes, permitem mudanças rápidas e reversíveis na expressão gênica e são observadas na mudança de fenótipos do melanoma. Entre estes mecanismos, os RNAs longos não codificantes (lncRNAs) têm mostrado um papel central em circuitos epigenéticos que controlam processos biológicos complexos, como programas de desenvolvimento. Seus diversos mecanismos de ação incluem o direcionamento de enzimas modificadoras da cromatina a promotores específicos, formação de plataformas para recrutamento de complexos ribonucleoprotéicos, remoção de proteínas de sítios transcricionais, sequestro de miRNAs, ação como precursores de miRNAs, bloqueio de enhancers para a formação de alças de cromatina e impedimento da tradução de mRNAs, tornando os lncRNAs candidatos a reguladores efetivos da mudança dinâmica de estados transcricionais, sendo portanto alvos terapêuticos atrativos. Apesar do número crescente de estudos revelando estados transcricionais que definem subpopulações de células de melanoma de diferentes fenótipos, o conhecimento acerca das bases moleculares desta plasticidade ainda é escasso. A identificação de vulnerabilidades de células de melanoma de diferentes estados fenotípicos e, em especial, de reguladores da plasticidade fenotípica pode propiciar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas capazes de evitar o aparecimento de subpopulações resistentes. Uma vez que estados de desenvolvimento estão associados a resposta a terapias, uma estratégia possível seria alvejar lncRNAs que controlam estados celulares, sensibilizando células de melanoma a terapias como terapias alvo e imunoterapias. (AU)