Estudo das alterações gênicas e do remodelamento cardíaco na endotoxemia induzida por lipopolissacarídeo: uso do RNA de interferência como ferrementa terapêutica para as alterações

• Processo: 06/00443-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2006
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2009
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco Garcia Soriano
• Beneficiário: Francisco Garcia Soriano
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Terapia intensiva Sepse Choque séptico Testes de função cardíaca Lipopolissacarídeos RNA interferente pequeno Remodelação ventricular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Coracao | Disfuncao | Inflamacao | Lesao | Remodelamento | Sepse | Terapia Intensiva

Resumo

Os gastos no Brasil com pacientes de UTI no ano de 2003 somaram R$ 17,34 bilhões, o que representa aproximadamente entre 30 a 35% dos gastos globais com a área de saúde. No Brasil dados do estudo BASES mostraram que sepse é a principal geradora de custos nos setores público e privado (1). As bactérias Gram-positivas e Gram-negativas são as responsáveis pela maioria dos casos da sepse (36% e 35%, respectivamente) (2). A sepse grave e o choque séptico estão associados a taxas de mortalidade de 40 a 60%. A mortalidade não tem se modificado nas últimas duas décadas apesar do desenvolvimento de novos antibióticos e aprimoramento de medidas de tratamento intensivo (3). Os efeitos da sepse sob a função cardíaca foram o objeto de muitas investigações, contudo, por muito tempo tem se pensado que o coração é um dos últimos órgãos a ser afetado pela sepse, e quando acometido leva à morte (4-7). Em trabalho realizado por nosso grupo (in press no Critical Care Medicine segue anexo) comprovamos a correlação entre alteração de troponina, comprometimento do indice de trabalho cardíaco por sístole e o achado de ativação da enzima poli(ADP ribose) polimerase, sinal de intenso estrese oxidativo e ativação de vias de consumo fútil de energia que produzem a morte celular. Observamos também intenso infiltrado inflamatório e aumento do depósito de colágeno. A seguir realizamos estudos experimentais em ratos e temos resultados preliminares, onde observamos que as alterações cardíacas ocorrem já nas primeiras horas de endotoxemia, e há aumento de colágeno em 24 horas pós a injeção de lipopolissacarídeo. Dois animais tratados com RNAi para a proteína de conexão do citoesqueleto com a matrix extracelular (FAK), foram gentilmente cedidos, e induzimos a endotoxemia. Verificamos que estes animais apresentaram melhora dos parametros hemodinâmicos nas primeiras horas pós LPS, e menor produção de colágeno.Perante um quadro de sepse com choque, decorrente da intensa vasodilatação, qualquer fator que dificulte a se obter uma oferta de oxigênio que supra as necessidades metabólicas, intensificará a cadeia ou ciclo vicioso de lesão aos diversos órgãos. A disfunção do coração neste cenário, pode portanto agravar a evolução clínica. A caracterização da disfunção cardíaca e entendimento dos mecanismos fisiopatológiocs envolvidos é fundamental para uma adequada intervenção terapêutica e melhor evolução clínica. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PETRONI, RICARDO COSTA; TEODORO, WALCY R.; GUIDO, MARIA CAROLINA; BARBEIRO, HERMES VIEIRA; ABATEPAULO, FATIMA; THEOBALDO, MARIANA CARDILLO; BISELLI, PAOLO CESARE; SORIANO, FRANCISCO GARCIA. ROLE OF FOCAL ADHESION KINASE IN LUNG REMODELING OF ENDOTOXEMIC RATS. Shock, v. 37, n. 5, p. 524-530, MAY 2012. (09/03338-7, 06/00443-6)

MARIANA CARDILLO THEOBALDO; HERMES VIEIRA BARBEIRO; DENISE FREDIANI BARBEIRO; RICARDO PETRONI; FRANCISCO GARCIA SORIANO. Hypertonic saline solution reduces the inflammatory response in endotoxemic rats. Clinics, v. 67, n. 12, p. 1463-1468, 2012-12-00. (09/03338-7, 06/00443-6)

GUIDO, MARIA C.; CLEMENTE, CAROLINA F.; MORETTI, ANA I.; BARBEIRO, HERMES V.; DEBBAS, VICTOR; CALDINI, ELIA G.; FRANCHINI, KLEBER G.; SORIANO, FRANCISCO G.. SMALL INTERFERING RNA TARGETING FOCAL ADHESION KINASE PREVENTS CARDIAC DYSFUNCTION IN ENDOTOXEMIA. Shock, v. 37, n. 1, p. 77-84, JAN 2012. (06/00443-6)