Alta penetrância de Feocromocitoma associada à uma nova dupla mutação RET C634Y/Y791F.

• Processo: 10/07250-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2010
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2010
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Sergio Pereira de Almeida Toledo
• Beneficiário: Sergio Pereira de Almeida Toledo
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Feocromocitoma Endocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Carcinoma Medular de tireóide | efeito modulador de fenótipo | Feocromocitoma | mutação RET | protto-oncogene RET | Endocrinologia

Resumo

Contexto - Estudos anteriores mostraram que mutações duplas podem estar associados a fenótipos raros de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2).Objetivo - Nosso objetivo foi relatar as características clínicas de pacientes albergando uma mutação dupla ainda não descrita no gene RET e caracterizar esta mutação in vitro. Pacientes - 16 pacientes advindos de quatro famílias com a dupla mutação germinativa C634Y/Y791F no gene RET foram incluídos neste estudo. Resultados - Grandes feocromocitomas (FEO) medindo de 6.0 a 14. cm e pesando 640 g foram identificados nos quatro casos índices. Três dos quatro tumores eram bilaterais. Alta penetrância do FEO foi também observada nos parentes de pacientes que apresentavam a mutação germinativa C634Y/Y791F (7 de 9 casos, 77.7%). Dentre estes casos, 2 apresentavam FEO bilateral, um apresentava tumores multifocais, 2 casos tinham grandes tumores (> 5 cm) e um caso, que foi diagnosticado com um grande FEO medindo 5,5 x 4,5 x 4,0 cm, relatava sintomas precoces de FEO (14 anos de idade). A penetrância geral do FEO nesta família foi 84,6% (11 de 13 casos). O desenvolvimento do carcinoma medular de tireóide (CMT) em nossos casos pareceu ser similar àquele observado em pacientes com mutações no codon 634. A análise de haplótipos demonstrou que a mutação não adveio de um ancestral comum. Estudos in vitro mostraram que o receptor RET C634Y/Y791F era significantemente mais fosforilado que o receptor RET selvagem e os receptores mutados C634Y e Y791F. Conclusões - Nossos dados sugerem que a história natural da nova mutação RET C634Y/Y791F possui o padrão do desenvolvimento do CMT similar às mutações no codon 634; é associada a maior susceptibilidade a FEO grandes e bilaterais, e provavelmente apresenta atividade biológica maior que cada mutação individual. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TOLEDO, RODRIGO A.; WAGNER, SIMONA M.; COUTINHO, FLAVIA L.; LOURENCO, JR., DELMAR M.; AZEVEDO, JULIANA A.; LONGUINI, VIVIANE C.; REIS, MARIANA T. A.; SIQUEIRA, SHEILA A. C.; LUCON, ANTONIO M.; TAVARES, MARCOS R.; et al. High Penetrance of Pheochromocytoma Associated with the Novel C634Y/Y791F Double Germline Mutation in the RET Protooncogene. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 95, n. 3, p. 1318-1327, MAR 2010. (10/07250-4, 08/58552-0)