Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1): análises de mutações germinativas nos genes supressores de tumor MEN1, CDKN1B/p27Kip1 e AIP; estudo de expressão gênica e proteica e; caracterização clínica

Resumo

A neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1) é uma síndrome de herança autossômica dominante, caracterizada pelo desenvolvimento de tumores nas glândulas paratireóides, na hipófise e nas células endócrinas do duodeno e do pâncreas. O gene responsável pela doença (MEN1) foi clonado e seqüenciado em 1997. Projetos anteriores (processos FAPESP: 99/01045-9; 02/09860-8) possibilitaram recente publicação de três trabalhos: 1) a descrição de 12 mutações germinativas em 14 famílias com NEM1 (7 mutações novas); 2) o impacto do rastreamento clínico e gênico nos familiares sob-risco de NEM1, permitindo o diagnóstico e o tratamento precoce dos portadores de mutação; 3) a descrição da 5a maior família com NEM1 (28 casos afetados), apresentando elevada penetrância de tumores endócrinos funcionantes e não-funcionantes com prevalência de prolactinomas similar a encontrada na variante fenotípica NEMI Burin, além da descrição original de um perfil de perda mineral óssea nos casos com hiperparatireoidismo (HPT) relacionado a NEM1 diferente do encontrado no HPT primário esporádico. O projeto atual visa: 1) expandir significativamente o número de famílias e de casos com NEM1 a serem seguidos em ambulatório específico, ampliando a experiência brasileira nesta síndrome e possibilitando o desenvolvimento futuro de um grupo de estudo nacional sobre NEM1, similar ao desenvolvido com sucesso em vários países europeus. Cerca de 50 casos-índices com NEM1 ou com NEM1-símile já foram identificados por nós e por diferentes centros universitários e serão inicialmente submetidos a análise de mutações no gene MEN1; 2) posteriormente, faremos o estudo de mutações e polimorfismos em novos genes recentemente relacionados a NEM1: CDKN1B/p27Kip1 e AIP; 3) faremos a análise de perda de heterozigosidade (LOH) visando a confirmação ou exclusão de novos fenótipos relacionados a NEM1, como mixoma, lipossarcoma, LH-oma e outros tumores diagnosticados em nossos casos com NEM1; 4) estudo de expressão gênica e protéica nos tumores de casos com NEM1; 5) investigação ativa na identificação de outras novas famílias com NEM1 muito grandes (>25 casos afetados), visando o reconhecimento de novas variantes fenotípicas. (AU)