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Avaliação das vias de sinalização WNT/beta-catenina e Sonic Hedgehog e interações com miRNAs em tumores adrenocorticais pediátricos

Processo: 11/13807-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2012 - 31 de março de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Sonir Roberto Rauber Antonini
Beneficiário:Sonir Roberto Rauber Antonini
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Endocrinologia pediátrica  Neoplasias do córtex suprarrenal  Expressão gênica  Mutação  Proteínas Wnt  Proteínas Hedgehog  MicroRNAs 

Resumo

Contexto: A incidência de tumores adrenocorticais (TAC) em crianças é elevada nas regiões Sudeste e Sul do Brasil e está associada à mutação germinativa P53 p.R337H. Anormalidades da beta-catenina têm sido encontradas em TAC em adultos e análise de transcriptomas sugerem a ativação da via WNT/beta-catenina em TAC e associação com mau prognóstico. Esta via interage com a via SHH, importante no desenvolvimento adrenal. Além disso, a via Wnt parece ser regulada pelo gene TP53 e por determinados miRNAs. Não existem estudos avaliando sistematicamente estas vias em TAC pediátricos. Objetivos: Avaliar o papel das vias Wnt canônica e não-canônica, da via SHH e suas interações com alguns miRNAs na tumorigênese adrenocortical pediátrica Indivíduos, Material e Métodos: Serão avaliados pacientes e amostras tumorais de pacientes pediátricos com TACs provenientes de dois centros de referência. Como controles serão estudados adrenais fetais e de crianças, bem como de indivíduos jovens com morte acidental. Avaliar-se-á a presença de mutação nos genes TP53, PRKAR1A e beta-catenina. A expressão de genes das vias Wnt canônica e não-canônica e SHH, bem como de alguns miRNA será avaliada por qPCR, utilizando-se o método de 2-DDCt. Adicionalmente, a expressão de alguns genes da via Wnt, da via SHH será avaliada por imunoistoquímica e/ou western blot. Avaliaremos a relação entre possíveis anormalidades moleculares com o fenótipo clínico e o desfecho. A possível interação entre o gene AXIN1 e o miR-449 será avaliada por estudos in vitro por meio da hiperexpressão por deste miRNA e o envolvimento do gene DKK3 será avaliado por meio de técnicas de silenciamento gênico e análise do padrão de metilação. Realizaremos também o silenciamento do gene CTNNB1. Estes procedimentos serão realizados nas linhagens celulares Y1, H295R e em culturas primárias de TAC pediátricos. Perspectivas: Os resultados deste trabalho poderão contribuir para o esclarecimento do papel da via Wnt/beta-catenina, da via SHH e de miRNAs na tumorigênese adrenocortical e sua possível associação com o prognóstico destes pacientes. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LEAL, LETICIA F.; BUENO, ANA CAROLINA; GOMES, DEBORA C.; ABDUCH, RAFAEL; DE CASTRO, MARGARET; ANTONINI, SONIR R. Inhibition of the Tcf/beta-catenin complex increases apoptosis and impairs adrenocortical tumor cell proliferation and adrenal steroidogenesis. ONCOTARGET, v. 6, n. 40, p. 43016-43032, DEC 15 2015. Citações Web of Science: 24.

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