Estudo funcional das mutações r947x e l848p e estudo de efeito fundador da mutação r947x no gene do receptor do mineralocorticóide em famílias com a forma renal do pseudohipoaldosteronismo tipo 1

• Processo: 05/59495-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2006
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2009
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Sonir Roberto Rauber Antonini
• Beneficiário: Fabio Luiz Fernandes Rosa
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Mutação Receptores de mineralocorticoides Polimorfismo genético
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Analise Funcional | Efeito Fundador | Eldosterona | Mutacoes | Pseudohipoaldosteronismo Tipo1 | Receptor De Mineralocorticoide

Resumo

O pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA1) caracteriza-se por perda de sal no período neonatal, desidratação e hipercalemia secundários a uma resistência de órgãos-alvo à ação dos mineralocorticóides. A forma renal do PHA1 ocorre, na maioria dos casos, por mutações inativadoras no gene do receptor do mineralocorticóide (MR). Em 2 famílias brasileiras com a forma renal do PHA1 encontramos 2 mutações no gene do MR: a mutação R947X e a nova mutação L848P no éxon 7 do MR. Encontramos, ainda, os polimorfismos I180V e A241V no éxon 2 do gene do MR. A mutação R947X foi descrita inicialmente em uma família turca com PHA1 e mais recentemente em uma segunda família turca. Realizaremos o estudo de microssatélites flanqueando o gene do MR para testar a hipótese de efeito fundador desta mutação entre as 3 famílias. O estudo funcional (metagênese sítio-dirigido, transfecção, transcrição/tradução in vitro e ensaio de ligação à aldosterona e à dexametasona) da nova mutação L848P, a primeira descrita no éxon 7 do MR e da mutação R947X caracterizará o impacto funcional sobre a função do MR, bem como poderá contribuir para o melhor entendimento da função das -hélices 6 e 7, codificadas pelo éxon 7 deste gene. Verificaremos a freqüência dos polimorfismos I180V e A241V em indivíduos normais. Adicionalmente, nos indivíduos assintomáticos carreadores das mutações, avaliaremos o sistema renina-angiotensina-aldosterona sob dieta com diferentes concentrações de sódio. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FERNANDES-ROSA, F. L.; BUENO, A. C.; DE SOUZA, R. MOLINA; DE CASTRO, M.; DOS SANTOS, J. ERNESTO; FOSS, M. C.; ZENNARO, M-C.; BETTIOL, H.; BARBIERI, M. A.; ANTONINI, S. R.. Mineralocorticoid receptor p.l180V polymorphism: Association with body mass index and LDL-cholesterol levels. Journal of Endocrinological Investigation, v. 33, n. 7, p. 472-477, JUL-AUG 2010. (05/59495-2, 07/58105-1)

FERNANDES-ROSA, FABIO L.; HUBERT, EDWIGE-LUDIWYNE; FAGART, JEROME; TCHITCHEK, NICOLAS; GOMES, DEBORA; JOUANNO, ELODIE; BENECKE, ARNDT; RAFESTIN-OBLIN, MARIE-EDITH; JEUNEMAITRE, XAVIER; ANTONINI, SONIR R.; et al. Mineralocorticoid Receptor Mutations Differentially Affect Individual Gene Expression Profiles in Pseudohypoaldosteronism Type 1. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 96, n. 3, p. E519-E527, MAR 2011. (05/59495-2)