Investigação da quinase Aurora A como um potencial alvo terapêutico no câncer de pulmão induzido pelo oncogene K-Ras

• Processo: 11/15037-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Daniela Sanchez Basseres
• Beneficiário: Edmilson Ozorio dos Santos
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias pulmonares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aurora A kinase | K-ras oncogene | lung cancer | Biologia Molecular do Câncer

Resumo

O câncer de pulmão é o câncer que mais mata no mundo. As alterações genéticas mais frequentes em tumores de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene K-Ras. Apesar destas mutações estarem causalmente ligadas à oncogênese, diferentes abordagens para inibir as proteínas Ras diretamente fracassaram na clínica. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas pela proteína K-Ras, que são críticas para a oncogênese. O objetivo deste projeto é identificar novos alvos terapêuticos na oncogênese pulmonar induzida pela K-Ras. A hipótese deste projeto é que (1) a K-Ras oncogênica leva à ativação da quinase mitótica Aurora A e (2) que a quinase Aurora A é um alvo terapêutico relevante no câncer de pulmão induzido pelo oncogene K-Ras. Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores mostrando que a quinase Aurora A fosforila diretamente componentes das vias efetoras de Ras, que a Aurora A coopera com a Ras oncogênica na transformação maligna e que a inibição farmacológica da Aurora A em células humanas (algumas das quais portadoras de mutações oncogênicas no gene da K-Ras) reduz o comportamento maligno celular. Para testar esta hipótese, nós perseguiremos os seguintes objetivos específicos: (1) determinar como a indução ou inibição da expressão da K-Ras oncogênica em células pulmonares afeta a expressão e atividade da quinase Aurora A; e (2) determinar como a inibição da expressão da quinase Aurora A por interferência de RNA em células pulmonares mutantes para a K-Ras afeta as propriedades oncogênicas celulares. Espera-se que a nossa contribuição seja a identificação de alvos moleculares da K-Ras no pulmão, que não apenas contribuam para o processo oncogênico, mas também que sejam terapeuticamente relevantes. Esta contribuição é importante porque se espera que ela forneça o conhecimento necessário para o desenvolvimento de novas estratégias farmacológicas que melhorarão o sucesso terapêutico para pacientes com câncer de pulmão. A justificativa que rege o programa de pesquisa aqui proposto é que se espera que ele vá fornecer um melhor entendimento dos mecanismos moleculares acionados pela K-Ras no câncer de pulmão, enquanto que, ao mesmo tempo, espera-se que este projeto vá fornecer a fundamentação experimental para o desenvolvimento de novos fármacos alvo-dirigidos para o tratamento do câncer de pulmão induzido por K-Ras.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SANTOS, Edmilson Ozorio dos. Investigação das quinases Aurora A e Aurora B como potenciais alvos terapêuticos no câncer de pulmão induzido pelo oncogene KRAS. 2013. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ) São Paulo.