Papel da via succinato/GPR91 na fisiopatologia da dor crônica de origem neuropática

• Processo: 12/23846-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2013
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Thiago Mattar Cunha
• Beneficiário: Ricardo Kusuda
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/17029-0 - Estudo do efeito do succinato em neurônios sensoriais: uma abordagem por meio de preparação pele-nervo, eletrofisiologia, imagem de cálcio e liberação de CGRP, BE.EP.PD
• Assunto(s): Analgesia Neuropatias periféricas Dor crônica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Analgesia | dor crônica | Gpr91 | hipernocicepção | neuropatia periférica | succinato | Dor crônica

Resumo

As dores crônicas representam um grande fardo para a sociedade nos dias atuais. Diversas são as tentativas de se elucidar os eventos teciduais, celulares e moleculares responsáveis por desencadeá-las para que se possa instituir terapias mais eficazes para seu tratamento. O succinato é um produto da metabolização do GABA e um composto participante do ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs). Foi descoberto como ligante endógeno do receptor GPR91, até então considerado um receptor órfão da família dos receptores acoplados à proteína G. Já foi descrito que GPR91 encontra-se expresso em neurônios e células dendríticas, sendo que nestas, atua sinergicamente com a ativação de receptores do tipo Toll. Sabe-se ainda que, quando ativado, é capaz de gerar correntes de Ca2+ em células da glia. A lesão de nervo periférico causa degeneração de neurônios gabaérgicos na medula espinal e gera estresse celular neste tecido aumentando o metabolismo local, podendo levar a um maior acúmulo de vários metabólitos, incluindo o succinato. Resultados preliminares do nosso grupo mostram que, quando injetado intratecalmente, o succinato é capaz de induzir alodínia mecânica em camundongos naïve; e mostram também que animas deficientes para GPR91 têm dificuldade em desenvolver hipersensibilidade ao estímulo mecânico 14, 21 e 26 dias após lesão de nervo periférico quando comparados com os selvagens. Diante dessas informações e evidências, por meio de paradigmas metodológicos modernos que integram ferramentas de biologia celular, molecular, comportamento, farmacologia e genética, o presente projeto se propõe a testar a hipótese de que o succinato, via seu receptor GPR91, tem papel pronociceptivo em camundongos submetidos a um modelo de dor crônica de origem neuropática por lesão de nervo periférico. A possibilidade dessa comprovação adicionaria um conceito importante e inédito na área de pesquisa da dor crônica, sugerindo um novo sítio de atuação para terapias mais eficazes voltadas à analgesia.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KUSUDA, RICARDO; CARREIRA, ELEONORA UCHOA; ULLOA, LUIS; CUNHA, FERNANDO QUEIROZ; KANASHIRO, ALEXANDRE; CUNHA, THIAGO MATTAR. Choline attenuates inflammatory hyperalgesia activating nitric oxide/cGMP/ATP-sensitive potassium channels pathway. Brain Research, v. 1727, JAN 15 2020. (12/23846-0, 13/08216-2, 11/20343-4, 10/16823-8)