| Processo: | 13/03343-6 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de junho de 2013 |
| Data de Término da vigência: | 30 de abril de 2017 |
| Área de conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica |
| Pesquisador responsável: | Ubiratan Fabres Machado |
| Beneficiário: | Luciana Alves de Fátima |
| Instituição Sede: | Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Vinculado ao auxílio: | 12/04831-1 - Novos moduladores do controle glicêmico e do desenvolvimento de complicações crônicas no Diabetes mellitus: perspectivas preventivas e terapêuticas, AP.TEM |
| Bolsa(s) vinculada(s): | 15/13652-1 - Efeito do silenciamento do gene Esr1 na regulação da expressão do VEGFA e do Slc2a4/GLUT4 em adipócitos., BE.EP.PD |
| Assunto(s): | Diabetes mellitus Transportador de glucose tipo 4 Resistência à insulina Endocrinologia Tecido adiposo Angiogênese |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | angiogenese | diabetes mellitus | Glut4 | Sensibilidade à insulina | Tecido adiposo | Vegfa | Endocrinologia |
Resumo A adipogênese e a angiogênese são dois processos intimamente relacionados. Acredita-se que uma capacidade angiogênica baixa pode diminuir o potencial adipogênico e consequentemente levar a uma hipertrofia dos adipócitos, o que se relaciona fortemente à resistência insulínica (RI). Neste contexto, o fator de crescimento do endotélio vascular A (VEGFA) tem um papel importante, uma vez que mudanças na expressão deste gene e de componentes de sua maquinaria de sinalização podem afetar o desenvolvimento da obesidade e, consequentemente da RI. O estradiol (E2) é considerado um protetor contra obesidade e também um regulador do gene VEGF. Na célula adiposa, o E2 aumenta a expressão do transportador de glicose GLUT4 (codificado pelo gene SLC2A4) assim como a captação de glicose, aumentando a sensibilidade à insulina. Porém nada se conhece sobre os efeitos do E2 na produção do VEGF em célula adiposa, e suas consequências para a sensibilidade celular, e muito menos sobre os mecanismos moleculares adjacentes. Nossa hipótese é que a regulação do E2 sobre adipogênese/sensibilidade à insulina esteja intrinsecamente relacionada à angiogênese, em um processo no qual o VEGF desempenha papel chave. Deste modo, este projeto tem como objetivo investigar o papel do E2 na interação angiogênese/adipogênese, determinando a participação do VEGF neste processo e estabelecendo alguns mecanismos moleculares envolvidos como: 1) mediação dos receptores estrogênicos; 2) expressão do transportador de glicose 4 e; 3) regulação transcricional pelos fatores HIF1A e NFºB. Para tanto, estudos in vitro serão realizados com adipócitos da linhagem 3T3-L1, investigando o efeito do 17²-estradiol sobre a expressão do Vegfa, Slc2a4, Cebp-± e Ppar-³ durante e após a diferenciação e em diferentes doses e tempos, por PCR em tempo real e Western blotting. Nas condições em que efeitos importantes forem observados, será analisada a participação dos receptores de estrógeno, ESR1 e ESR2, utilizando-se antagonistas e agonistas específicos, bem como a participação dos fatores NFºB e HIF1A avaliando-se a atividade de ligação no promotor dos genes-alvo por meio de Ensaio de Mobilidade Eletroforética (EMSA). Paralelamente, in vivo, serão investigadas a vascularização e a expressão do VEGF e de seus receptores, FLT1 e KDR, e a de GLUT4, no tecido adiposo de camundongos transgênicos que seletivamente não expressam ESR1 ou ESR2 (estudo em cooperação com o Dr. Rodrigo P. Barros, Universidade de Houston, EUA). Além disso, serão realizadas análises dos marcadores intermediários da adipogênese CEBP-± e PPAR-³ tanto em células como em tecido adiposo dos camundongos transgênicos. Com estes estudos, espera-se esclarecer sobre o papel do estradiol e do VEGF na adipogênese, bem como na sensibilidade das células adiposas à insulina, identificando-os como novos alvos preventivos e/ou terapêuticos para obesidade e resistência insulínica. | |
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