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Estudos biofísicos de complexos da glicose 6-fosfato desidrogenase com inibidores

Processo: 14/07533-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 05 de outubro de 2014
Vigência (Término): 04 de outubro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Artur Torres Cordeiro
Beneficiário:Gustavo Fernando Mercaldi
Supervisor no Exterior: William N. Hunter
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Dundee, Escócia  
Vinculado à bolsa:10/17849-0 - Desenvolvimento de um ensaio para triagem molecular de alto desempenho (high throughput screening) de inibidores da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi, BP.DR
Assunto(s):Quinazolinonas   Inibidores enzimáticos   Cristalografia de proteínas   Glucosefosfato desidrogenase   Calorimetria

Resumo

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), é estimado que 7-8 milhões de pessoas estão infectadas com Trypanosoma cruzi no mundo. Apesar dos impactos socioeconômicos e de saúde publica da Doença de Chagas em regiões endêmicas, os fármacos disponíveis não apresentam os perfis desejados de segurança e eficácia, criando uma necessidade urgente por novas terapias. A enzima glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PDH) catalisa a primeira e limitante etapa da via de pentose fosfato no parasita e é um alvo atraente para o desenvolvimento de fármacos tripanocidas. Nosso grupo estabeleceu os sistemas de produção das G6PDHs tanto de T. cruzi quanto humana e usando a enzima do parasita uma campanha de triagem em larga escala (HTS) foi realizada, permitindo a identificação de inibidores com potencia de baixo micromolar pertencente às classes químicas quinazolinona e tieno-pirimidina. Estes compostos mostraram atividade anti-tripanocida in-vitro e no caso das quinazolinonas, foram observados derivados com EC50 da mesma ordem de grandeza que o benznidazol. Assim como os clássicos inibidores esteroidais de G6PDH as quinazolinonas e tieno-pirimidinas também atuam por um mecanismo reversível incompetitivo, ainda mostrando uma seletividade sem precedentes para a G6PDH do parasito. Nosso propósito é determinar condições onde complexos estáveis entre a G6PDH e os novos inibidores são formados, avaliar a termodinâmica da interação dos ligantes com a macromolécula alvo, mapear o sitio de ligação de inibidores incompetitivos na G6PDH e identificar os elementos estruturais relacionados a especificidade do inibidores. Para esse propósito, serão realizados ensaios de estabilidade térmica baseada em fluorescência, calorimetria de titulação isotérmica e cristalografia de raios-X. Apesar de estruturas cristalográficas das G6PDHs de humano e T. cruzi já terem sido determinadas, estruturas de complexos enzima-inibidor não foram obtidas até o momento. Os estudos citados serão realizados sobre a supervisão do Prof. Dr. Willian N. Hunter na Universidade de Dundee, Escócia. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Estudo abre caminho para nova droga contra Chagas 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MERCALDI, GUSTAVO F.; DAWSON, ALICE; HUNTER, WILLIAN N.; CORDEIRO, ARTUR T. The structure of a Trypanosoma cruzi glucose-6-phosphate dehydrogenase reveals differences from the mammalian enzyme. FEBS Letters, v. 590, n. 16, p. 2776-2786, AUG 2016. Citações Web of Science: 5.

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