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Perfis de expressão hepática de miRNA em ratos Goto-Kakizaki e ratos submetidos à reprogramação fenotípica por excesso de glicocorticóides

Processo: 15/25597-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2016
Vigência (Término): 31 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:SILVANA AUXILIADORA BORDIN DA SILVA
Beneficiário:Tanyara Baliani Payolla
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas, AP.CEPID
Assunto(s):Diabetes mellitus tipo 2   Endocrinologia   Glucocorticoides   MicroRNAs   Obesidade

Resumo

Nos últimos anos, um número crescente de evidências sugerem um papel importante de fatores epigenéticos na patogênese do diabetes mellitus do tipo 2 (DM2). Entretanto, nosso conhecimento sobre os mecanismos moleculares que conectam os fatores ambientais aos genéticos ainda permanece limitado. A cepa de ratos Wistar Goto-Kakizaki é considerada um dos melhores modelos de DM2 pois apresenta desordens metabólicas, hormonais e vasculares similares ao diabetes humano. Apesar de seu caráter genético, o DM2 espontâneo observado nos ratos GK se manifesta apenas na vida adulta, o que indica a presença de componentes epigenéticos na gênese da doença. Estes apresentam expressão hepática elevada dos miR-29a-c, que tem como alvos diretos os genes da G6Pase e da PGC1-±. Em um estudo recente de ilhotas de ratas prenhes tratadas com dexametasona conduzido pelo nosso grupo foi demonstrado o aparecimento tardio de intolerância à glicose e perda da função pancreática materna associadas à super-expressão dos miR-29a-c. Estes achados indicam que pode existir um repertório único de miRNA associado ao diabetes, independentemente de sua etiologia. Assim, o objetivo deste projeto é identificar os padrões de expressão hepática de miRNAs de um modelo genético de DM2 (ratos GK) e um modelo de predisposição à doença induzida por imprinting metabólico (exposição pré-natal ao excesso de GC com posterior insulto metabólico). Dentre os insultos metabólicos mais comuns da vida moderna encontra-se o alto consumo de frutose em bebidas industrializadas. Para isto o tecido hepático de 4 grupos experimentais será utilizado para extração de RNA e análise em larga escala da expressão dos miRNA por 'qPCR array'. Os grupos consistirão de (1) ratos GK neonatos e (2) adultos diabéticos; (3) ratos neonatos WKY submetidos ao excesso fetal de GC e (4) com posterior insulto metabólico induzido pela ingestão de frutose na vida adulta. Parâmetros metabólicos (ITT, GTT, PTT, peso e composição corporal) serão acompanhados após o desmame até o estabelecimento do DM2 e análise da expressão. Os miRNA diferencialmente expressos serão confirmados por qPCR e analisados in silico para identificação dos alvos potenciais e confirmados por immunoblotting.

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