Estudo da Deleção52 e inserção5 da mutação Calr em modelos de camundongos knockin e comparação com camundongo modelo JAK2V617F mutado

• Processo: 16/03265-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de julho de 2016
• Vigência (Término): 31 de março de 2017
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Fabíola Attié de Castro
• Beneficiário: Maira da Costa Cacemiro
• Supervisor: William Vainchenker
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Local de pesquisa: Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), França
• Vinculado à bolsa: 14/04234-9 - Expressão das moléculas da via HIPPO/LATS em neoplasias mieloproliferativas crônicas, BP.DR
• Assunto(s): Hematologia Modelos animais Calreticulina Mutação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: calreticulina | Modelo Animal | Mutações | Neoplasias mieloproliferativas | Hematologia

Resumo

Neoplasias mieloproliferativas (NMP) são desordens hematológicas caracterizadas pelo aumento da proliferação e acúmulo de células mieloides maduras de um ou mais da série mieloide (granulocítica, eritróide ou megacariocítica). Entre os MPN estão policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (TE) e mielofibrose primária (MF). Os pacientes com estas doenças podem apresentar a mutação JAK2V617F que ocorre em 95% dos casos de PV e 50% dos casos de TE e MF. Recentemente, uma nova mutação foi associada a NMP, esta mutação ocorre no gene de calreticulina (Calr) e está presente em 60 a 84% das amostras não mutadas para JAK2 e MPL correspondentes a aproximadamente 20% -30% de TE e MF, mas são geralmente ausente em PV. Dois tipos principais desta mutação têm sido associado a NMP, uma deleção de 52 pares de bases (del 52, tipo I) (53%) e uma inserção 5 pares de bases (ins5, tipo II) (32%). Em um estudo anterior com um modelo de knock-in induzida pelo plasmídeo viral tanto para Del52 e Ins5 mostraram que os mutantes Calr são capazes de induzir trombocitose através da ativação MPL. Além disso, Calr ins5 e Calr del52 exibiram eficácia diferente para o desenvolvimento de mielofibrose, sendo rápido para del52 e sem progressão ou de latência muito longa para ins5. Assim, o modelo retroviral em rato imitou a história natural de pacientes MPN e sublinhou a correlação entre genótipo e fenótipo da doença [7]. Portanto, o objetivo deste projeto é avaliar o papel da mutação Calr na hematopoiese. Para isso será analisada por citometria de fluxo a característica fenotípica (Lin ~ / Sca-1 + / c-kit + / CD150 + / CD48-) de células tronco hematopoiéticas (CTH), além disso, serão analisados por contagem os parâmetros sanguíneos e da medula, serão também realizados ensaios clonogênicos e realizado transplantes secundários ou terciários. Além disso, será avaliada vias de sinalização através de citômetro de massa CyTOF (CEA, Fontenay-aux-Roses), e finalmente será estudado se IFNa pode também atuar em células portadoras da mutação Calr focando principalmente no compartimento da CTH e por qual mecanismo a droga atua. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MAIRA DA COSTA CACEMIRO; JUÇARA GASTALDI COMINAL; RAQUEL TOGNON; NATALIA DE SOUZA NUNES; BELINDA PINTO SIMÕES; LORENA LÔBO DE FIGUEIREDO-PONTES; LUIZ FERNANDO BAZZO CATTO; FABÍOLA TRAINA; ELIZABETH XISTO SOUTO; FABIANA ALBANI ZAMBUZI; et al. Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms as disorders marked by cytokine modulation. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 40, n. 2, p. 120-131, 2018-06-00. (16/03265-3, 15/21237-4, 14/04234-9)

BENLABIOD, CAMELIA; CACEMIRO, MAIRA DA COSTA; NEDELEC, AUDREY; EDMOND, VALERIE; MULLER, DELPHINE; RAMEAU, PHILIPPE; TOUCHARD, LAURE; GONIN, PATRICK; CONSTANTINESCU, STEFAN N.; RASLOVA, HANA; et al. Calreticulin del52 and ins5 knock-in mice recapitulate different myeloproliferative phenotypes observed in patients with MPN. NATURE COMMUNICATIONS, v. 11, n. 1, p. 15-pg., 2020-09-28. (16/03265-3)