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Estudo da Deleção52 e inserção5 da mutação Calr em modelos de camundongos knockin e comparação com camundongo modelo JAK2V617F mutado

Processo: 16/03265-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2016
Vigência (Término): 31 de março de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Fabíola Attié de Castro
Beneficiário:Maira da Costa Cacemiro
Supervisor no Exterior: William Vainchenker
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), França  
Vinculado à bolsa:14/04234-9 - Expressão das moléculas da via HIPPO/LATS em neoplasias mieloproliferativas crônicas, BP.DR
Assunto(s):Hematologia   Modelos animais   Calreticulina   Mutação

Resumo

Neoplasias mieloproliferativas (NMP) são desordens hematológicas caracterizadas pelo aumento da proliferação e acúmulo de células mieloides maduras de um ou mais da série mieloide (granulocítica, eritróide ou megacariocítica). Entre os MPN estão policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (TE) e mielofibrose primária (MF). Os pacientes com estas doenças podem apresentar a mutação JAK2V617F que ocorre em 95% dos casos de PV e 50% dos casos de TE e MF. Recentemente, uma nova mutação foi associada a NMP, esta mutação ocorre no gene de calreticulina (Calr) e está presente em 60 a 84% das amostras não mutadas para JAK2 e MPL correspondentes a aproximadamente 20% -30% de TE e MF, mas são geralmente ausente em PV. Dois tipos principais desta mutação têm sido associado a NMP, uma deleção de 52 pares de bases (del 52, tipo I) (53%) e uma inserção 5 pares de bases (ins5, tipo II) (32%). Em um estudo anterior com um modelo de knock-in induzida pelo plasmídeo viral tanto para Del52 e Ins5 mostraram que os mutantes Calr são capazes de induzir trombocitose através da ativação MPL. Além disso, Calr ins5 e Calr del52 exibiram eficácia diferente para o desenvolvimento de mielofibrose, sendo rápido para del52 e sem progressão ou de latência muito longa para ins5. Assim, o modelo retroviral em rato imitou a história natural de pacientes MPN e sublinhou a correlação entre genótipo e fenótipo da doença [7]. Portanto, o objetivo deste projeto é avaliar o papel da mutação Calr na hematopoiese. Para isso será analisada por citometria de fluxo a característica fenotípica (Lin ~ / Sca-1 + / c-kit + / CD150 + / CD48-) de células tronco hematopoiéticas (CTH), além disso, serão analisados por contagem os parâmetros sanguíneos e da medula, serão também realizados ensaios clonogênicos e realizado transplantes secundários ou terciários. Além disso, será avaliada vias de sinalização através de citômetro de massa CyTOF (CEA, Fontenay-aux-Roses), e finalmente será estudado se IFNa pode também atuar em células portadoras da mutação Calr focando principalmente no compartimento da CTH e por qual mecanismo a droga atua. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MAIRA DA COSTA CACEMIRO; JUÇARA GASTALDI COMINAL; RAQUEL TOGNON; NATALIA DE SOUZA NUNES; BELINDA PINTO SIMÕES; LORENA LÔBO DE FIGUEIREDO-PONTES; LUIZ FERNANDO BAZZO CATTO; FABÍOLA TRAINA; ELIZABETH XISTO SOUTO; FABIANA ALBANI ZAMBUZI; FABIANI GAI FRANTZ; FABÍOLA ATTIÉ DE CASTRO. Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms as disorders marked by cytokine modulation. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 40, n. 2, p. -, Jun. 2018.

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