Função do miRNA-298 no desenvolvimento do melanoma metastático

• Processo: 16/09179-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 08 de setembro de 2016
• Data de Término da vigência: 07 de setembro de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Beneficiário: Ana Carolina Monteiro
• Supervisor: Regine Schneider-Stock
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Alemanha
• Vinculado à bolsa: 13/04829-0 - MicroRNAs associados ao fenótipo metastático do melanoma, BP.DR
• Assunto(s): MicroRNAs Metástase Melanoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: melanoma | Metástase | MicroRNAs | miR-298 | MicroRNAs

Resumo

MicroRNAs (miRNAs) compreendem uma das classes mais abundantes de moléculas reguladoras de genes. Eles são pequenas moléculas de aproximadamente 22 nucleotídeos que possuem importante função regulatória em animais e plantas por regularem pós-transcricional e negativamente a expressão gênica. Em animais, os miRNAs se associam com os mRNAs levando a sua desestabilização ou repressão da tradução. Estima-se que os miRNAs regulam cerca de 30% dos genes humanos codificadores de proteína, sendo componentes essenciais da regulação de diversos processos biológicos e, por isso, alterações na expressão de miRNAs estão envolvidas em várias doenças, como o câncer. MiRNAs participam da tumorigênese por regular processos importantes, como diferenciação celular, adesão, apoptose, crescimento tumoral, invasão e metástase. Assinaturas moleculares de expressão de miRNAs estão sendo desenvolvidas para diversos tumores e podem ser usadas para identificar tipos tumorais, subtipos e prognóstico tumoral. MiR-298 é um miRNA extremamente mal caracterizado, no entanto, alguns estudos o sugerem como um regulador da progressão tumoral. Foram observadas alterações na expressão de miR-298 principalmente entre amostras tumorais agressivas e não-agressivas. Assim, os estudos indicam que esse miRNA pode estar associado com a aquisição de características de agressividade tumoral, como resistência a drogas e recidiva tumoral. Melanoma é um dos cânceres mais agressivo e sua incidência e mortalidade estão aumentando ao redor do mundo. É também o tumor de pele mais agressivo, resistente a terapias e metastático, sendo responsável por 80% de todas as mortes causadas por malignidades cutâneas. Destaca-se que metástase é um dos parâmetros clínicos que mais afeta o prognóstico de pacientes com câncer e está associada com resistência a tratamentos quimiterápicos, maior taxa de recorrência e menores taxas de sobrevida. No entanto, ainda há informações limitadas sobre o envolvimento de miRNAs no desenvolvimento e progressão do melanoma. No laboratório da professora Miriam Jasiulionis, pela submissão de melanócitos não-tumorigênicos a ciclos sequenciais de bloqueio de adesão, foi obtido um modelo de estudo que permite o estudo de diferentes fases da progressão do melanoma. Nesse modelo, detectamos miRNAs que parecem estar implicados na transformação da linhagem celular não-metastática 4C11- para a linhagem metastática 4C11+. Entre esse miRNAs, o miR-298 se destacou. O miR-298 apresenta uma expressão significativamente reduzida na linhagem metastática 4C11+ em comparação com a linhagem menos agressiva 4C11-. Ensaios funcionais demonstraram que esse miRNA regula proliferação celular, migração e clonogenicidade nessas células de melanoma. Além disso, um ensaio preliminar de tumorigênese em camundongos mostrou que miR-298 pode inibir a ocorrência de metastáse espontânea. Esses resultados, associados com resultados de outros grupos, sugerem que o miR-298 pode participar do fenótipo agressivo do melanoma. Nesse contexto, o objetivo principal desse projeto é elucidar a função do miR-298 em células de melanoma por meio de duas ações. A primeira visa identificar os principais alvos deste miRNA, enquanto a segunda tem por objetivo determinar o papel que a desregulação do miR-298 e de seus alvos exerce na progressão do melanoma. Esse estudo também visa avaliar a expressão de miR-298 e seus alvos em células primárias de melanoma humano e em amostras tumorais humanas. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MONTEIRO, ANA CAROLINA; MUENZNER, JULIENNE K.; ANDRADE, FERNANDO; RIUS, FLAVIA EICHEMBERGER; OSTALECKI, CHRISTIAN; GEPPERT, CAROL I.; AGAIMY, ABBAS; HARTMANN, ARNDT; FUJITA, ANDRE; SCHNEIDER-STOCK, REGINE; et al. Gene expression and promoter methylation of angiogenic and lymphangiogenic factors as prognostic markers in melanoma. MOLECULAR ONCOLOGY, v. 13, n. 6, p. 1433-1449, JUN 2019. (16/09179-1, 13/04829-0, 14/13663-0, 17/50122-6)