Estudo da expressão gênica de gama globina induzida por derivados da pomalidomida

• Processo: 16/11283-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 03 de outubro de 2016
• Data de Término da vigência: 09 de abril de 2017
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
• Pesquisador responsável: Jean Leandro dos Santos
• Beneficiário: Thaís Regina Ferreira de Melo
• Supervisor: Lionel Blanc
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Feinstein Institute for Medical Research, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 14/06755-6 - Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados da pomalidomida para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme, BP.DR
• Assunto(s): Química farmacêutica Óxido nítrico Anemia falciforme Hemoglobina fetal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia falciforme | furoxanos | Hemoglobina Fetal | Oxido Nitrico | pomalidomida | Química farmacêutica

Resumo

A doença falciforme é uma das doenças hematológicas hereditárias mais prevalentes no mundo. Esta doença genética é caracterizada por uma única substituição de aminoácidos (ácido glutâmico para valina) na cadeia ²-globina que leva à polimerização da hemoglobina em ambiente de baixo teor de oxigênio. As células em forma de foice possuem uma elevada adesão ao endotélio vascular, o que contribui para o processo inflamatório e vaso-oclusivo. Atualmente, o único fármaco aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) é a hidroxiureia (HU), no entanto, efeitos adversos como a mielossupressão e falta de resposta pelos pacientes, limitam o seu uso durante a terapia de longo prazo. Portanto, a descoberta de novos fármacos como alternativa à HU é urgente. Está bem estabelecido que a indução da hemoglobina fetal (Hb F) é uma estratégia promissora no sentido de encontrar novas drogas capazes de reduzir a gravidade clínica da doença falciforme. Neste aspecto, demonstrou-se que pomalidomida é capaz de induzir a expressão do gene ³-globina em níveis superiores ao do HU sem os seus efeitos deletérios. Anteriormente, usamos ferramentas de modificação molecular para criar novos derivados da pomalidomida com capacidade doadora de óxido nítrico. Além da indução do gene da globina ³, o NO também tem sido citado como vasodilatador e inibidor da agregação de plaquetas na doença falciforme. Assim, propomos avaliar a indução de HbF e expressão do genica de ³-globina induzida por estes compostos e estudar mecanismos moleculares hipotéticos envolvidos na sua regulação. Este estudo pretende abrir novas fronteiras para descoberta de medicamentos mais seguros e eficazes como alternativa para a terapia atual com HU. (AU)