Avaliação da neuroproteção mediada pelo estrógeno em modelo celular de tauopatia

• Processo: 18/02762-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Rodrigo Portes Ureshino
• Beneficiário: Rafaela Brito Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 16/20796-2 - Estudo da autofagia mediada pelos receptores de estrógeno para combater a toxicidade da proteína tau em modelos celular e animal de zebrafish, AP.JP
• Assunto(s): Fármacos neuroprotetores Tauopatias Doença de Alzheimer Estrógenos Autofagia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autofagia | Doença de Alzheimer | estrógeno | proteína Tau | Neuroproteção

Resumo

A Doença de Alzheimer é caracterizada clinicamente pela diminuição da capacidade cognitiva e quadro demencial. O principal fator de risco para esta doença é o envelhecimento, sendo que sua incidência é maior em mulheres. Muitos estudos têm apontado que os estrógenos possuem um papel neuroprotetor em processos neurodegenerativos. Atualmente sabe-se que a formação dos emaranhados neurofibrilares, constituídos principalmente pela proteína tau hiperfosforilada, contribui para a patogenia desta doença. Portanto, estratégias terapêuticas que visem a remoção destes agregados proteicos são desejáveis, como por exemplo, pela modulação da autofagia. O objetivo deste estudo será desenvolver e caracterizar uma linhagem de neuroblastoma que superexpresse a proteína tau humana, buscando agonistas/antagonistas dos receptores de estrógeno que levem à diminuição dos agregados proteicos da proteína tau. Para tanto, será realizada a transfecção de células da linhagem SH-SY5Y com DNA plasmidial que codifiquem a proteína tau humana 0N4R (isoforma com 4 repetições do domínio de ligação com o microtúbulo, mais propensa à hiperfosforilação) ou a tau mutada P301L (isoforma com 4 repetições, relacionada a formas de tauopatia familiar). Após verificar a integração do gene da proteína tau ao DNA da célula, será avaliada a capacidade desta proteína de formar agregados (emaranhados neurofibrilares), quantificando a proteína tau por Western blot (tau total e fosforilada) e analisado sua distribuição citoplasmática por microscopia de fluorescência. Serão realizados ensaios de toxicidade para verificar a sensibilidade destas células à morte celular, detectada por citometria de fluxo (kit Anexina V- PI, caspase 3). Por fim, será feito um screening de uma biblioteca de compostos que agem em receptores nucleares (Nuclear Receptor Directed Library), em especial os hormônios esteroides e análogos, em busca de substâncias que possam reduzir os agregados proteicos e que possivelmente ativem a autofagia. Portanto, a avaliação da regulação dos receptores de estrógeno na citoproteção é importante para delinear novas terapias farmacológicas para demências, como a que ocorre na Doença de Alzheimer. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BASSANI, TAYSA BERVIAN; BARTOLOMEO, CYNTHIA SILVA; OLIVEIRA, RAFAELA BRITO; URESHINO, RODRIGO PORTES. Progestogen-Mediated Neuroprotection in Central Nervous System Disorders. Neuroendocrinology, v. 113, n. 1, p. 22-pg., 2023-01-01. (20/04709-8, 16/20796-2, 18/02762-9, 17/23616-8)

COSTA, ANGELICA JARDIM; OLIVEIRA, RAFAELA BRITO; WACHILEWSKI, PATRICIA; NISHINO, MICHELLE SAYURI; BASSANI, TAYSA BERVIAN; STILHANO, ROBERTA SESSA; CERUTTI, JANETE MARIA; NOZIMA, BRUNO; PORTO, CATARINA SEGRETI; DA SILVA PEREIRA, GUSTAVO JOSE; et al. Membrane estrogen receptor ERa activation improves tau clearance via autophagy induction in a tauopathy cell model. Brain Research, v. 1795, p. 16-pg., 2022-09-13. (19/02821-8, 20/04709-8, 19/14722-4, 16/20796-2, 17/23616-8, 17/10863-7, 18/16719-8, 18/02762-9)

COSTA, ANGELICA JARDIM; LEMES, ROBERTHA MARIANA RODRIGUES; BARTOLOMEO, CYNTHIA SILVA; NUNES, TAMIRES ALVES; PEREIRA, GABRIELA CRUZ; OLIVEIRA, RAFAELA BRITO; GOMES, ALEXANDRE LOPES; SMAILI, SORAYA SOUBHI; MACIEL, RUI MONTEIRO DE BARROS; NEWSON, LOUISE; et al. Overexpression of estrogen receptor GPER1 and G1 treatment reduces SARS-CoV-2 infection in BEAS-2B bronchial cells. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 558, p. 8-pg., 2022-12-01. (20/04709-8, 06/60402-1, 18/06088-0, 20/13480-4, 20/06153-7, 18/02762-9, 16/20796-2, 19/10922-9)