Resumo
Muitos estudos têm apontado os efeitos dos estrógenos na neuroproteção em processos neurodegenerativos, como o que ocorre na Doença de Alzheimer. Além disso, a modulação da autofagia é uma das estratégias promissoras para o tratamento de demências associadas à formação de agregados proteicos, como o que ocorre em Tauopatias, cujo principal componente é a proteína tau. Entretanto, o papel dos estrógenos na regulação da autofagia foi pouco explorado no sistema nervoso central. Desta forma, este projeto visa investigar o envolvimento dos receptores de estrógeno ER-alfa, ER-beta e GPER na modulação das vias da autofagia, com enfoque na proteção celular em modelo de doença neurodegenerativa. Na primeira etapa do projeto será estabelecido e caracterizado um modelo celular de neurônios que superexpressem a proteína tau humana. Será avaliada a indução de autofagia pela ativação/inibição de receptores de estrógeno, buscando compostos que sejam capazes de diminuir o acúmulo de proteínas. Em paralelo, será feito um estudo da sinalização intracelular e da bioenergética moduladas pela ativação/inibição de receptores de estrógeno, utilizando fármacos seletivos, bem como o knockout destes receptores. Na segunda etapa do projeto será utilizado um modelo de Zebrafish para estudar a participação dos receptores de estrógeno na indução de autofagia in vivo e, posteriormente, da possível neuroproteção na presença da proteína tau humana. Assim, considerando que a regulação dos receptores de estrógeno tem um papel importante na citoproteção, sua inter-relação com o processo de autofagia pode abrir novas possibilidades de associação terapêutica para demências, como a que ocorre na Doença de Alzheimer. (AU)
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