Análise da autofagia mediada pelos receptores de progestágenos para combater a toxicidade da proteína tau em modelo celular de tauopatia

Resumo

Os efeitos neuroprotetores dos progestágenos em processos degenerativos, como a doença de Alzheimer, têm sido sugeridos por muitos estudos. A modulação da autofagia é considerada uma estratégia para o tratamento de tauopatias, como a doença de Alzheimer, que está associada à formação de agregados intracelulares da proteína tau na forma hiperfosforilada. Estudos indicam que os progestágenos podem regular o processo autofágico, mas o papel desses neuroesteróides foi pouco explorado no sistema nervoso central. Desta forma, este projeto visa investigar o envolvimento de receptores de progestágenos na modulação da autofagia em modelo celular de tauopatia. Para isso, será utilizado um modelo celular de neurônios que superexpressem a proteína tau humana (tau 4R ou P301L). Será avaliada a modulação da autofagia pela ativação/inibição de receptores de progestágenos com agonistas e antagonistas seletivos, além de drogas selecionadas a partir de uma biblioteca de compostos relacionados a estes receptores, com foco em compostos que sejam capazes de diminuir o acúmulo de agregados proteicos neste modelo. Também será feito um estudo da sinalização intracelular e avaliação da bioenergética mitocondrial que possam ser moduladas pela ativação/inibição de receptores de progestágenos. Considerando que os progestágenos têm um papel importante na neuroproteção, a regulação da autofagia pela modulação dos seus receptores pode fornecer novas alternativas terapêuticas para a doença de Alzheimer.