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Avaliação de compostos com potencial terapêutico para SARS-CoV-2: enfoque em compostos com atividade estrogênica, moduladores da autofagia e ECA2

Resumo

A pandemia do SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) tornou-se uma grande preocupação mundial, principalmente devido aos impactos nos sistemas de saúde de diversos países e o grande número de mortes em um curto espaço de tempo. Muitos estudos recentes em modelos celulares e ensaios clínicos têm apontado que apontado que a hidroxicloroquina, um medicamento utilizado no tratamento da malária, lúpus e artrite reumatoide, é uma possível escolha terapêutica farmacológica. Este composto tem sido capaz de reduzir a carga viral em amostras de alguns pacientes, porém há necessidade de estudos adicionais para se comprovar a eficácia deste fármaco, cujo mecanismo de ação é a alteração do pH lisossomal, e consequentemente inibição do processo da autofagia. A autofagia é um processo catabólico altamente regulado e fundamental para a manutenção da homeostase celular. Nosso grupo de pesquisa tem estudado o papel de moduladores do processo autofágico para combater doenças neurodegenerativas, metabólicas e oncológica. O acúmulo das evidências epidemiológicas indicam que a população idosa é a mais vulnerável e sob maior risco de sofrer complicações da doença, além de indicar maior prevalência de óbitos em pacientes do sexo masculino. Trabalhos anteriores apontam para diferenças na gravidade da doença de acordo com o gênero, e indicam que o estrógeno possa ter uma relação de proteção fisiológica contra o coronavírus. Portanto, os objetivos deste projeto serão: 1) avaliar fármacos e protocolos de tratamento laboratoriais focados na modulação da autofagia e sinalização estrogênica; 2) avaliação da vulnerabilidade celular e sua relação com a expressão da ECA2 (Enzima conversora da angiotensina 2); 3) estudo de vias de sinalização celulares na infecção pelo SARS-CoV-2. Com a colaboração de uma equipe multidisciplinar iremos inicialmente cultivar o vírus e identificar a linhagens celulares que possam suportar a replicação viral, dentre elas: HEK293T, BEAS, A549, entre outras. A produção viral será avaliada quantitativamente por qPCR. A viabilidade celular será acessada por ensaios de MTT e citometria de fluxo (7-AAD). Para a identificação de compostos com potencial antiviral, uma biblioteca de compostos com atividade estrogênica e compostos que modulam o processo autofágico será utilizada para tratar as células durante a infecção por SARS-CoV-2, avaliando a carga viral e viabilidade celular. Também será avaliada a expressão da ECA2, que age como receptor do vírus para a infecção, e cuja atividade pode ser reduzida pelo estrógeno. Em uma segunda etapa, iremos superexpressar a ECA2 em linhagem celular escolhida, verificando se ocorrerá a potencialização da infecção, simulando uma situação de sensibilização da célula para a infeção viral, quadro associado a pacientes mais vulneráveis ao óbito como diabéticos e portadores de imunodeficiências. Os mecanismos de ação dos fármacos serão avaliados em etapa posterior, considerando: o tipo de receptor e a via de sinalização. Assim, com a iniciativa e esforços de pesquisadores de diferentes áreas de conhecimento (virologia, fisiopatologia pulmonar, farmacologia celular e molecular) iremos selecionar alvos para terapia que possam ser aplicadas imediatamente, focando no reaproveitamento de fármacos através do uso "off-label" objetivando reduzir a capacidade de replicação viral em laboratório que eventualmente poderá ser traduzida como alternativa terapêutica para pacientes internados, principalmente de grupo de alto risco. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra el nuevo coronavirus 
Estrogens may protect women from COVID-19 
Matéria(s) publicada(s) em Outras Mídias (80 total):
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TV Cultura: Projeto quer comprovar que hormônio sexual feminino é um fator de proteção para o Covid-19 (26/Mai/2020)
EBC Rádios: Biologia quer saber porque coronavírus mata mais homem do que mulher (19/Mai/2020)
Estadão.com: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
UOL: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Jovem Pan: Hormônio feminino pode coibir COVID-19 (14/Mai/2020)
Instituto de Longevidade Mongeral Aegon: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra Covid (01/Jul/2020)
Jornal Opção (Goiânia, GO) online: Covid-19: dados sugerem que homens têm 50% mais chances de morrer do que as mulheres (21/Jun/2020)
Rádio Eldorado 790am: Covid-19: dados sugerem que homens têm 50% mais chances de morrer do que as mulheres (21/Jun/2020)
Rádio Eldorado 91 FM: Covid-19: dados sugerem que homens têm 50% mais chances de morrer do que as mulheres (21/Jun/2020)
El Espacio de la Gente (República Dominicana): Hormonas femeninas protegerían del Covid-19 (18/Jun/2020)
Cambio16 (Espanha) online: Las hormonas femeninas podrían combatir las formas más graves de la COVID-19 (17/Jun/2020)
Palabras Claras (México): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra el nuevo coronavirus (16/Jun/2020)
Pagina 100 (Colômbia): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra el nuevo coronavirus (15/Jun/2020)
NCYT Amazings (Espanha): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra el nuevo coronavirus (14/Jun/2020)
EcoAvant.com: Las mujeres fallecen menos frente al coronavirus (14/Jun/2020)
Infomed Holguín (Cuba): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra el nuevo coronavirus (13/Jun/2020)
Los Tiempos (Bolívia): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra la Covid (12/Jun/2020)
Entorno inteligente (Venezuela): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra la Covid-19 (12/Jun/2020)
Revista Ecociencias (Chile) online: Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra el nuevo coronavirus (12/Jun/2020)
PanAm Post (EUA): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra la Covid-19 (12/Jun/2020)
The World News (Ucrânia/Argentina): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra la Covid-19 (12/Jun/2020)
Noticias RevolucionWeb (Peru): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra el nuevo coronavirus (12/Jun/2020)
Gente (Bolívia) online: Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra la Covid-19 (12/Jun/2020)
Now Ahora Noticias (Bolívia): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra la Covid-19 (12/Jun/2020)
Urgente.bo (Bolívia): Las hormonas femeninas podrían cumplir un rol de protección contra el COVID-19 (12/Jun/2020)
RSE Venezuela (Venezuela): Las hormonas femeninas pueden cumplir un papel protector contra la Covid-19 (12/Jun/2020)
Catalunya Vanguardista (Espanha): Hormonas femeninas: ¿protectoras contra el coronavirus? (11/Jun/2020)
Agrosoft: A COVID–19 afeta de maneira diferente homens e mulheres? (07/Jun/2020)
Portal Varada: Por que homens são mais afetados pelo coronavírus? (27/Mai/2020)
Veja Saúde online: Por que o coronavírus é mais perigoso nos homens do que nas mulheres (27/Mai/2020)
2A+ Farma: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (21/Mai/2020)
LabNetwork: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (20/Mai/2020)
Zero um informa: Hormônios femininos podem proteger contra coronavírus, indicam estudos (20/Mai/2020)
Jornal do Commercio (PE) online: Pesquisadores acreditam que hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (19/Mai/2020)
Interação Medicamentosa: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (19/Mai/2020)
Plantão News (MT): Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (16/Mai/2020)
EstudioHum.Net: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (16/Mai/2020)
Espaço Ecológico no Ar: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra novo coronavírus (15/Mai/2020)
HiperNotícias: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra novo coronavírus (15/Mai/2020)
Notícias ao Minuto: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (15/Mai/2020)
O Sul: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (15/Mai/2020)
Só Notícias Boas: Estudo brasileiro testa uso de hormônio feminino para tratar Covid-19 (15/Mai/2020)
Beto Ribeiro Repórter: Fapesp: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (15/Mai/2020)
RMC Urgente: Fapesp: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (15/Mai/2020)
Blog do Silva Lima: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (15/Mai/2020)
Portal Alô News: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (15/Mai/2020)
Central das Notícias: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra novo coronavírus (15/Mai/2020)
Central das Notícias: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (15/Mai/2020)
Time 24 News (EUA): Study investigates role of female hormones in protecting against coronavirus (15/Mai/2020)
Terra: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra covid-19 (14/Mai/2020)
O Povo online: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra Covid-19, supõe pesquisa brasileira (14/Mai/2020)
Portal do Governo do Estado de São Paulo: Fapesp: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (14/Mai/2020)
MSN: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Olhar Digital: Estudo brasileiro testa uso de hormônio feminino para tratar Covid-19 (14/Mai/2020)
Região Noroeste : Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (14/Mai/2020)
Diário da Saúde: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Esteta : Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Rede Brasil Atual : Estudo investiga papel de hormônios femininos na proteção contra coronavírus (14/Mai/2020)
Galileu online: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra novo coronavírus (14/Mai/2020)
Jornal GGN: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Planeta online: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Notícias de Campinas: Fapesp: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (14/Mai/2020)
Jornais Virtuais: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra covid-19 (14/Mai/2020)
Z1 Portal de Notícias: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
RIC Mais: Coronavírus: hormônios femininos podem ter papel protetor (14/Mai/2020)
TV Cariri: Estudo brasileiro testa uso de hormônio feminino para tratar Covid-19 (14/Mai/2020)
Algomais online: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Votunews: Fapesp: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (14/Mai/2020)
RMC Urgente: Fapesp: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (14/Mai/2020)
Pfarma: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
FM Metropolitana Online: Fapesp: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (14/Mai/2020)
Portal da Enfermagem: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Jornal Integração: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Central das Notícias: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Jornal Alerta: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
ES360: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
Time 24 News (EUA): Female hormones may play a protective role against coronavirus (14/Mai/2020)
Covid-19 Informações da Hora Clínica: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus (14/Mai/2020)
CRUB - Conselho de Reitores das Universidades Brasileiras : Estudo da Unifesp avalia efeito protetor do hormônio estrogênio contra infecção pelo coronavírus (11/Mai/2020)
Rota do Sertão: Hormônios femininos podem ter papel protetor contra o coronavírus (05/Abr/2020)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RODRIGUES LEMES, ROBERTHA MARIANA; COSTA, ANGELICA JARDIM; BARTOLOMEO, CYNTHIA SILVA; BASSANI, TAYSA BERVIAN; NISHINO, MICHELLE SAYURI; DA SILVA PEREIRA, GUSTAVO JOSE; SMAILI, SORAYA SOUBHI; DE BARROS MACIEL, RUI MONTEIRO; BRACONI, CARLA TORRES; DA CRUZ, EDGAR FERREIRA; RAMIREZ, ANA LOPEZ; MARICATTO, JULIANA TERZI; RAMOS JANINI, LUIZ MARIO; PRADO, CARLA MAXIMO; STILHANO, ROBERTA SESSA; URESHINO, RODRIGO PORTES. 17 beta-estradiol reduces SARS-CoV-2 infection in vitro. PHYSIOLOGICAL REPORTS, v. 9, n. 2 JAN 2021. Citações Web of Science: 0.
STILHANO, ROBERTA SESSA; COSTA, ANGELICA JARDIM; NISHINO, MICHELLE SAYURI; SHAMS, SHAHIN; BARTOLOMEO, CYNTHIA SILVA; BREITHAUPT-FALOPPA, ANA CRISTINA; SILVA, EDUARDO ALEXANDRE; RAMIREZ, ANA LOPEZ; PRADO, CARLA MAXIMO; URESHINO, RODRIGO PORTES. SARS-CoV-2 and the possible connection to ERs, ACE2, and RAGE: Focus on susceptibility factors. FASEB JOURNAL, v. 34, n. 11, p. 14103-14119, NOV 2020. Citações Web of Science: 3.

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