Investigação do padrão de resposta imune em camundongos atímicos das linhagens C57Bl/6 e Balb/c em modelos de xenoenxerto heterotópico de carcinoma oral: Influência da inibição funcional de GALR2

• Processo: 22/00890-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Debora Aparecida Pires de Campos Zuccari
• Beneficiário: Guilherme Henrique Tamarindo
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/00394-2 - Invasão e metástase de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC): relevância e interação entre GALR2 e eferocitose no microambiente tumoral e na disseminação hematogênica, AP.TEM
• Assunto(s): Neoplasias bucais Macrófagos Metástase Biologia molecular Invasão tumoral Imunologia tumoral
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cancer oral | carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço | imunologia tumoral | Invasão tumoral | Macrófagos | Metástase | Biologia Molecular

Resumo

A galanina, originalmente identificada como um neuropeptídeo, tem sido implicada em múltiplos processos fisiológicos e patológicos, sendo sua atividade regulada pelos receptores GALR1, GALR2 e GALR3. Especificamente, o GALR2 pode apresentar propriedade pró-tumoral no câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), sendo o único expresso em células mononucleares periféricas do sangue. Em roedores, a invasão de células HNSCC foi induzida por GALR2 e subsequente transcrição de COX-2, a qual promove progressão tumoral via PGE2. Outro mecanismo oncogênico do GALR2 envolve a modulação de Rap1/p38/MAPK causando o aumento de IL-6 e MMP-9. Macrófagos são fonte primária de PGE2, IL-6 e MMP-9, mediadores importantes da invasão tumoral em um microambiente de inflamação. Além disso, há evidência do cross-talk entre células neoplásicas e macrófagos, sendo que o aumento na produção de IL-10 favorece a polarização de macrófagos em um fenótipo pró-tumoral, aumento da eferocitose e imunossupressão, facilitando o imunoescape e a invasão/metástase. O HNSCC é marcadamente uma doença imunossupressora e estudos recentes de nosso laboratório indicam função imunomoduladora da galanina. Entretanto, a influência de GALR2 no microambiente tumoral, em especial seu papel no imunoescape, não está esclarecido. Desta forma, o objetivo desta proposta é avaliar o potencial terapêutico do bloqueio de GALR2, tendo como foco a modulação da eferocitose no HNSCC. A hipótese central deste trabalho é de que o bloqueio de GALR2 reduz a invasão tumoral, metástase e o potencial invasivo de células tumorais circulantes (CTCs). Tendo em vista a característica imunossupressora do HNSSC e que a resposta imune varia a depender do animal receptor xenoenxerto, primeiramente iremos avaliar camundongos Balb/c e C57BL/6 deficientes em células T para determinar a linhagem que apresenta perfil menos pró-inflamatório após estímulo inflamatório por LPS (100µg i.p.) e indução de artrite por injeção de colágeno tipo II (100µg na cauda). Para isso, será realizada fenotipagem de células periféricas mononucleares (PMNs), macrófagos e células dendríticas, tanto de forma localizada quanto sistêmica, além do perfil de citocinas ao final do estímulo (24h para LPS; 3 semanas para artrite). Em seguida, será testada a linhagem de HNSSC em modelo bilateral de xenoenxerto mais adequada ao objetivo do estudo com base na sua curva de crescimento e simetria tumoral. Ainda, esta abordagem permitirá estabelecer uma linha de base (tumor sem intervenção) e determinar o melhor momento para intervenção experimental. Por fim, será avaliada a inibição do GALR2 no HNSCC com foco na invasão tumoral, metástase e disseminação hematogênica.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TAMARINDO, GUILHERME HENRIQUE; NOVAIS, ADRIANA ALONSO; CHUFFA, LUIZ GUSTAVO ALMEIDA; ZUCCARI, DEBORA APARECIDA PIRES CAMPOS. Metabolic Alterations in Canine Mammary Tumors. ANIMALS, v. 13, n. 17, p. 15-pg., 2023-09-01. (22/00890-5, 20/12970-8)