Caracterização clínica-hormonal-radiológica e genética dos pacientes com Doença Adrenocortical Nodular Pigmentosa Primária (PPNAD) associada ou não ao Complexo de Carney

• Processo: 22/09278-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Maria Candida Barisson Villares Fragoso
• Beneficiário: Aliny Weber Kuhn
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/15873-6 - Investigação de novos aspectos genéticos, clínicos e anatomopatológicos da hipertensão arterial de origem endócrina, AP.TEM
• Assunto(s): Endocrinologia Neoplasias das glândulas endócrinas Complexo de Carney Síndrome de Cushing
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Complexo de Carney | Doença micronodular adrenocortical | Hipercortisolismo | Ppnad | Prkar1 A | Sindrome de Cushing adrenal | Endocrinologia

Resumo

A Doença Adrenocortical Nodular Pigmentosa Bilateral Primária pode ser classificada em Doença Micronodular Adrenocortical Isolada (i-MAD) e em Doença Adrenocortical Nodular Pigmentosa Primária (PPNAD). A PPNAD pode estar associada ou não ao Complexo de Carney (CNC), uma síndrome hereditária, com herança autossômica dominante e penetrância variável, composta por neoplasias múltiplas, como tumores benignos e malignos, endócrinos e não endócrinos (cardíacos, cutâneos e neurais). A PPNAD é a neoplasia endócrina mais comum ocorrendo em mais de 60% dos pacientes. O diagnóstico do CNC baseia-se nos critérios clínicos e/ou moleculares. A causa genética mais frequente é a presença de variantes patogênicas germinativas do gene supressor de tumor da subunidade 1± reguladora da proteína quinase A (PRKAR1A). Entretanto, outras variantes germinativas raras já foram associadas ao CNC envolvendo os seguintes genes PDE11A, PDE8. Do ponto de vista somático foram identificadas variantes nos genes PDE8 e no gene CTNNB1, que podem ter algum papel na modulação do fenótipo desses pacientes. Usualmente a apresentação clínica dos casos índices se apresenta como Síndrome de Cushing (SC) grave, entretanto entre os membros da família há uma variabilidade clínica da secreção de cortisol e consequentemente da apresentação clínica dos mesmos. Até o momento, mais de 130 variantes alélicas patogênicas diferentes no gene PRKAR1A foram descritas em pacientes com CNC. O tratamento cirúrgico está diretamente relacionado com a gravidade do hipercortisolismo. Os pacientes com disormonogênse periódica e hipercortisolismo subclínico o tratamento ainda é desafiador. Para aqueles pacientes com PPNAD e SC clássica, a adrenalectomia bilateral é o tratamento de escolha, sendo a adrenalectomia unilateral tem sido proposta quando há assimetria entre as glândulas, na tentativa de postergar o máximo possível a insuficiência adrenal permanente devido adrenalectomia para pacientes adultos. De acordo com as características clínicas apresentadas pelos pacientes, no propomos investigar a correlação genótipo fenótipo dos seguintes genes que podem estar envolvidos na patogênese molecular da doença: PRKAR1A, PDE11A, PDE8, ARMC5, ARMC5, CTNNB1, além da expressão proteica da PRKAC±, PRKAC². Serão utilizadas as seguintes metodologias: painel customizado de genes alvo, exoma, MLPA e imuno-histoquímica dos emblocados de parafina. Com este estudo esperamos estabelecer a influência das variantes patogênicas dos genes avaliados sobre o comportamento biológico da doença em nossa coorte de pacientes, além de avaliar novas possíveis variantes patogênicas e comparar com coortes já descritas na literatura. (AU)