Envolvimento da síntese de colesterol na progressão da Doença Hepática não Alcoólica

• Processo: 23/04509-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: Natália Monteiro Pessoa
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/04159-8 - Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma, AP.TEM
• Assunto(s): Metabolismo Colesterol Hepatopatia gordurosa não alcoólica Fígado gorduroso Fibrose Atorvastatina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atorvastatina | Esteatohepatite | Fibrose | metabolismo de lipídeos e glicose | Metabolismo

Resumo

NAFLD representa um grupo heterogêneo de doenças hepáticas que podem variar de uma simples esteatose (NAFL, acúmulo de lipídeos excedendo 5 a 10% da massa hepática), a condições mais severas como a esteatohepatite (NASH), cirrose e o hepatocarcinoma celular (HCC). Em um estudo preliminar nós encontramos que o desenvolvimento da NAFL e progressão para NASH induzidos pela deleção de PTEN em hepatócitos está associado com um aumento na síntese de ácidos graxos, colesterol e ceramidas no fígado. Estes dados nos motivaram a investigar durante o mestrado os efeitos da inibição da síntese de colesterol com atorvastatina no desenvolvimento da NAFL e progressão para NASH induzidas geneticamente pela deleção de Pten em hepatócitos. Os dados obtidos até o momento sugerem que a inibição da síntese e acúmulo de colesterol protege parcialmente da esteatose, fibrose e inflamação hepáticas características da NASH induzida pela deleção de Pten em hepatócitos. Assim no doutorado direto, nós investigaremos os mecanismos moleculares envolvidos nas ações protetoras da atorvastatina no desenvolvimento da NAFL e NASH induzidas pela deleção de Pten em hepatócitos. Testaremos também os efeitos da inibição da HMGCR com atorvastatina em um segundo modelo de NAFL e NASH induzidos pela ingestão de dieta rica em frutose associada a tratamento com o carcinogênio CCL4. Em um terceiro protocolo investigaremos a participação específica da via do NLRP3-inflamassoma nos efeitos deletérios do colesterol no fígado. Nestes protocolos, camundongos serão avaliados para o peso corporal, consumo alimentar e eficiência energética, homeostase da glicose (GTT, ITT, PTT), massa e histologia hepática (H/E), fibrose (Picrosirius), inflamação (conteúdo de citocinas TNFa, IL-1b, IL-6 e IL-10), sinalização intracelular da insulina (Western blot Akt total e fosforilada), lipidoma (espectrometria de massas), perfil de expressão gênica (qPCR), síntese de ácidos graxos, colesterol e glicerol 3-fosfato, e atividade de enzimas chave envolvidas nestes processos (FAS, ACC, ACLY, PEPCK e GyK, entre outras). (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CASTRO, ERIQUE; VIEIRA, THAYNA S.; PEIXOTO, ALBERT S.; LEONARDI, BIANCA F.; TOMAZELLI, CAROLINE A.; LINO, CAROLINE A.; OLIVEIRA, TIAGO E.; PESSOA, NATALIA M.; PESSOA, ERIKA V. M.; ABE-HONDA, MARINA A.; et al. Fish Oil and EPA Improve Insulin Sensitivity, in Part Through Adipocyte mTORC2 Activation in Diet-Induced Obese Male Mice. MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, v. N/A, p. 14-pg., 2025-02-17. (19/00726-8, 24/13040-5, 21/14419-0, 19/01763-4, 22/11234-1, 23/04509-7, 22/02123-1, 23/04753-5, 18/11156-5, 20/04159-8, 19/04271-5, 15/19530-5, 16/23169-9, 20/16656-6, 22/00324-0)