Avaliação da participação do receptor mineralocorticoide na polarização de linfócitos T para o fenótipo Th17 e da interleucina-17 na perda do efeito anti-contrátil do tecido adiposo perivascular durante a obesidade

• Processo: 23/11150-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2024
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Carlos Renato Tirapelli
• Beneficiário: Thales de Mileto Henrique Dourado
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/00579-6 - Participação da aldosterona na modulação dos canais TRPM7 no tecido adiposo perivascular e as implicações da deficiência de Mg2+ para seu efeito anticontrátil, BE.EP.DR
• Assunto(s): Espécies de oxigênio reativas Interleucina-17 Obesidade Tecido adiposo perivascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: espécies reativas de oxigênio | Interleucina-17 | obesidade | Receptor mineralocorticoide | tecido adiposo perivascular | Farmacologia Cardiovascular

Resumo

Uma vez que sua prevalência passou de 11,8% em 2006 para 20,3% em 2019, a obesidade vem sendo considerada um problema de saúde pública no Brasil, gerando gastos acima de R$ 1 bilhão anuais. A obesidade é um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, incluindo a hipertensão arterial. A obesidade promove alterações funcionais e estruturais na vasculatura, além de afetar o tecido adiposo perivascular (perivascular adipose tissue - PVAT), um tecido biologicamente ativo, composto por adipócitos, capilares e células do sistema imunológico e inflamatórias, e que possui ação fisiológica anti-contrátil. A obesidade altera o fenótipo do PVAT favorecendo um fenótipo pró-oxidativo e pró-inflamatório, que é caracterizado pelo aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), diminuição na biodisponibilidade de óxido nítrico (NO), infiltração de leucócitos e liberação de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Além disso, durante a obesidade há estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), responsável pela hipertensão secundária em indivíduos obesos. A ativação dos receptores mineralocorticoides (Mineralocorticoid Receptors - MR) pela aldosterona estimula vias pró-inflamatórias que favorecem o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. A ativação dos MR induz a polarização de linfócitos naive para o fenótipo Th17, além de aumentar a produção de IL-17, uma interleucina que possui importantes ações fisiopatológicas que contribuem para as alterações cardiovasculares durante a obesidade, uma vez que favorece a produção de ERO e reduz a biodisponibilidade de NO. No entanto, a relação entre os MR, infiltração de linfócitos Th17, liberação de IL-17 e perda do efeito anti-contrátil do PVAT durante a obesidade continua elusiva. A hipótese do presente estudo é a de que a obesidade irá estimular o SRAA, aumentando a produção de aldosterona, que via ativação dos MR irá estimular a polarização dos linfócitos T naive para o fenótipo Th17 e a infiltração dessas células para o PVAT. Os linfócitos Th17 promoverão liberação de IL-17 no PVAT aumentando a produção de ERO, reduzindo a biodisponibilidade de NO, levando à perda do efeito anti-contrátil do PVAT (marcador de disfunção do PVAT). Esse estudo visa preencher uma lacuna no mecanismo que leva ao estado inflamatório na obesidade, com foco no PVAT, que vem se estabelecendo como importante alvo terapêutico devido à sua importância no sistema vascular. Com esse propósito, camundongos machos C57Bl6 serão alimentados com dieta hipercalórica (12 semanas) para indução da obesidade. A participação dos MR na polarização de linfócitos será avaliada utilizando o canrenoato de potássio (antagonista dos MR) por 4 semanas. A participação da IL-17 será avaliada utilizando-se animais nocautes para o receptor da IL-17 (B6.Cg-Il17ratm2.2Koll/J). Serão realizados experimentos funcionais (pressão arterial, reatividade vascular) e moleculares (citometria de fluxo, ELISA, imunofluorescência...) utilizando o PVAT que circunda o leito arterial mesentérico.