Investigação Funcional da Patogenicidade de Variantes Alélicas em Novos Genes Candidatos para a Patogênese Molecular dos Feocromocitomas/ Paragangliomas e Hiperaldosteronismo Primário

• Processo: 24/16029-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Madson Queiroz Almeida
• Beneficiário: Lucas Barbosa Rossetti
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/15873-6 - Investigação de novos aspectos genéticos, clínicos e anatomopatológicos da hipertensão arterial de origem endócrina, AP.TEM
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Feocromocitomas | hiperaldosteronismo primário | Paragangliomas | Câncer e Genética

Resumo

Na primeira fase do estudo, realizamos sequenciamento exômico em DNA germinativo e/ ou tumoral de pacientes com hiperaldosteronismo primário e feocromocitoma/ paragangliomas. Através da análise de bioinformática dos dados obtidos, selecionamos variantes alélicas em novos genes candidatos para a patogênese molecular dessas doenças: (I) Hiperaldosteronismo primário bilateral: (A) Variante c.1912G>C p.(Asp638His) em heterozigose no gene CASZ1 (castor zinc finger 1). Esse gene está localizado no locus 1p36.33 (relacionado ao hiperaldosteronismo primário em estudos de associação genômica); (B) Variante c.945G>T p.(Gln315His) no gene STRN, associado a elevação dos níveis de aldosterona em modelo knockout heterozigoto para esse gene. (II) Feocromocitomas/paragangliomas: A mesma variante com perda de função (c.280A>T p.Lys94*) no gene PDP2, que codifica a subunidade 2 da enzima piruvato desidrogenase fosfatase catalítica, em duas pacientes com feocromocitoma/paraganglioma. Defeitos genéticos nas enzimas do ciclo de Krebs constituem o principal defeito genético desses tumores. Baseado nesses achados, o bolsista desenvolverá estudos funcionais in vitro utilizando técnicas de edição genômica para caracterização funcional dessas variantes.