Papel do succinato na cardioproteção mediada pelo tecido adiposo marrom

• Processo: 24/19201-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Luiz Henrique Marchesi Bozi
• Beneficiário: Larissa Brito Vieira de Melo
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/07724-9 - Caracterização do succinato como molécula sinalizadora no coração, AP.JP
• Assunto(s): Coração Obesidade Tecido adiposo marrom Metabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Coração | obesidade | succinato | tecido adiposo marrom | metabolismo

Resumo

O tecido adiposo marrom é especializado na produção de calor. Esse processo de termogênese ocorre em ciclos metabólicos "fúteis" que desacoplam a oxidação de substratos energéticos da produção de ATP. Por exemplo, a proteína desacopladora 1 (UCP1) promove a dissipação do gradiente de protóns, gerado na fosforilação oxidativa, através da membrana mitocondrial interna sem a produção de ATP. Isso não apenas aumenta o gasto energético, como também reduz o risco de doenças cardiovasculares. De fato, a perda de função do tecido adiposo marrom leva a uma série de alterações cardiovasculares, incluindo fibrose e hipertrofia cardíaca. Apesar dos mecanismos envolvidos no efeito cardioprotetor do tecido adiposo marrom não serem conhecidos, existe um grande interesse na sua identificação como um meio para explorar o seu potencial terapêutico. Recentemente foi demonstrado que a expressão de UCP1 permite aos adipócitos marrons captar e oxidar succinato do meio extracelular. O succinato é um intermediário metabólico do ciclo do ácido cítrico, capaz de regular a função de diversos tecidos através da sua ligação ao receptor de succinato 1 (SUCNR1). Além disso, foi reportado que a elevação do succinato extracelular aumenta o risco de doenças cardiovasculares e compromete a função de cardiomiócitos. Em conjunto, esses achados sugerem que a manutenção de baixos níveis extracelulares de succinato é crítica para a função cardíaca, e indicam que a captação e oxidação desse metabólito possa estar envolvida no efeito cardioprotetor mediado pelo tecido adiposo marrom. Para testar essa hipótese, utilizaremos camundongos com deleção de UCP1 e SUCNR1, que serão submetidos a uma dieta hiperlipídica para indução de disfunção cardíaca. Em seguida, quantificaremos a contribuição da remoção de succinato extracelular na cardioproteção mediada pelo tecido adiposo marrom por meio da avaliação de parâmetros cardíacos funcionais, estruturais e moleculares.