O papel do oxido nitrico na modulacao do processamento de filtro sensorio-motor: abordagens farmacologica, comportamental e computacional.

• Processo: 03/08262-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2004
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2007
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães
• Beneficiário: Cristiane Otero Reis Salum
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 02/13197-2 - Participação do glutamato e óxido nítrico na fisiopatogenia de distúrbios neuropsiquiátricos, AP.TEM
• Assunto(s): Modelagem computacional Dopamina Óxido nítrico Glutamatos Inibição pré-pulso
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dopamina | Glutamato | Inibicao Pre-Pulso | Modelagem Computacional | Nucleo Accumbens E Amigdala | Oxido Nitrico

Resumo

O óxido nítrico (NO) é um neurotransmissor atípico, gerado a partir da L-arginina, após a ativação do glutamato no receptor NMDA e influxo de cálcio. A estimulação da produção de NO produz um aumento da liberação de dopamina (DA) e de glutamato (GLU) no estriado e em outras regiões cerebrais, enquanto a inibição da síntese de NO (NOS) produz o oposto. Foi proposto um papel importante dos intemeurônios NOS na regulação do balanço entre a neurotransmissão tônica e fásica de DA, por meio da ativação dos receptores de GLU localizados nos terminais de DA. Baseado neste modelo e nas evidências do papel modulador do NO em atividades comportamentais e cognitivas, sugere-se que uma hiperatividade do sistema nitrérgico pode agir paralelamente à hiperdopaminergia característica da esquizofrenia. A inibição pré-pulso (IPP) é um paradigma desenvolvido para acessada perda da habilidade de filtro sensorial que ocorre na esquizofrenia e em outras desordens mentais. A IPP é caracterizada por uma redução normal no sobressalto em resposta a um estímulo auditivo intenso (pulso), quando este é precedido por um estímulo mais fraco. Vários trabalhos evidenciam a modulação da IPP por drogas dopaminérgicos e glutamatérgicas envolvendo as estruturas do núcleo accumbens e amígdala basolateral (ABL). O presente projeto visa investigar os papéis moduladores do NO nas neurotransmissões mediadas por DA e GLU envolvidas na integração das estruturas límbicas, na regulação da inibição pré-pulso. Para isso, serão desenvolvidos experimentos com administração sistêmica e central (no núcleo accumbens e na ABL), concomitante, de inibidores de NOS e antagonistas de NMDA ou agonistas de DA, com o objetivo de testar as seguintes hipóteses: as influências glutamatérgica e dopaminérgica na IPP são mediadas por NO; a ABL e o núcleo accumbens estão envolvidos nesta mediação. Serão utilizados antagonistas NMDA com diferentes mecanismos de ação (AP5, 7CI-kinurênico, memantina e a ketamina), agonistas diretos e indiretos DA (anfetamina, apomorfína, bromocriptina e o SKF 82958) e inibidores de NOS (L-NOARG e o 7-NIO). Paralelamente aos experimentos, será desenvolvido um modela computacional que simula a interação entre as neurotransmissões mediadas por DA, GLU e NO em um circuito córtico-límbico-estriatal. Este modelo será utilizado para simular o teste da IPP e testar hipóteses sobre a interação DA, GLU e NO na regulação da IPP. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SALUM, C.; ISSY, A. C.; BRANDAO, M. L.; GUIMARAES, F. S.; DEL BEL, E. A.. Nitric oxide modulates dopaminergic regulation of prepulse inhibition in the basolateial amygdala. JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY, v. 25, n. 12, p. 1639-1648, DEC 2011. (03/08262-2)