Desenho racional de inibidores contra DHODH (diidroorotato desidrogenase): aplicações no tratamento da Doença de Chagas e da praga do amarelinho

• Processo: 02/07032-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2002
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2006
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Nonato
• Beneficiário: Maria Cristina Nonato
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 01/14583-0 - Desenho racional de inibidores contra DHODH (diidroorotato desidrogenase): aplicações no tratamento da Doença de Chagas e no combate à praga do amarelinho, AP.JP
• Assunto(s): Cristalografia de proteínas Trypanosoma cruzi Xylella fastidiosa Inibidores enzimáticos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cristalografia De Proteinas | Trypanosoma Cruzi | Xylella Fastidiosa

Resumo

O presente projeto visa a determinação da estrutura cristalográfica e a modelagem de inibidores da enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) proveniente de dois diferentes organismos: Trypanosoma cruzi (TcDHODH), parasita causador da doença de Chagas, e Xylella fastidiosa (XfDHODH), uma bactéria fitopatogêníca responsável pela "Praga do amarelinho", como uma importante arma no combate à proliferação desses organismos patogênicos. DHODH pertence à via de síntese de novo de nucleotídeo de pírimidinas, fundamental na síntese de DNA e RNA, glicólise e biossíntese de lipídeos de membrana. As etapas do projeto envolvem 1) Expressão de TcDHODH e XfDHODH em E. Coli e otimização das condições de purificação; 2) caracterização estrutural das enzimas TcDHODH e XfDHODH através das técnicas de difração de raios-X em monocristais; 3) Triagem de inibidores para XfDHODH e TcDHODH usando produtos naturais e utilizando a biblioteca de inibidores de DHODH humana e de plasmodium falcipurum; 4) Modelagem e síntese de novos inibidores para XfDHODH e TcDHODH. O projeto propõe a formação de um novo laboratório de cristalografia de proteínas e desenho de fármacos baseado em estrutura no estado de São Paulo dentro do campus da USP de Ribeirão Preto. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PINHEIRO, MATHEUS PINTO; EMERY, FLAVIO DA SILVA; CRISTINA NONATO, M.. Target Sites for the Design of Anti-trypanosomatid Drugs Based on the Structure of Dihydroorotate Dehydrogenase. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, v. 19, n. 14, p. 2615-2627, APR 2013. (02/07032-0, 01/14583-0, 09/14184-0, 07/08703-0)

CORDEIRO, ARTUR T.; FELICIANO, PATRICIA R.; PINHEIRO, MATHEUS P.; CRISTINA NONATO, M.. Crystal structure of dihydroorotate dehydrogenase from Leishmania major. Biochimie, v. 94, n. 8, p. 1739-1748, AUG 2012. (02/07032-0, 04/14407-6, 01/14583-0)