Desenho racional de inibidores contra DHODH (diidroorotato desidrogenase): aplicações no tratamento da Doença de Chagas e da praga do amarelinho

Resumo

O presente projeto visa a determinação da estrutura cristalográfica e a modelagem de inibidores da enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) proveniente de dois diferentes organismos: Trypanosoma cruzi (TcDHODH), parasita causador da doença de Chagas, e Xylella fastidiosa (XfDHODH), uma bactéria fitopatogêníca responsável pela "Praga do amarelinho", como uma importante arma no combate à proliferação desses organismos patogênicos. DHODH pertence à via de síntese de novo de nucleotídeo de pírimidinas, fundamental na síntese de DNA e RNA, glicólise e biossíntese de lipídeos de membrana. As etapas do projeto envolvem 1) Expressão de TcDHODH e XfDHODH em E. Coli e otimização das condições de purificação; 2) caracterização estrutural das enzimas TcDHODH e XfDHODH através das técnicas de difração de raios-X em monocristais; 3) Triagem de inibidores para XfDHODH e TcDHODH usando produtos naturais e utilizando a biblioteca de inibidores de DHODH humana e de plasmodium falcipurum; 4) Modelagem e síntese de novos inibidores para XfDHODH e TcDHODH. O projeto propõe a formação de um novo laboratório de cristalografia de proteínas e desenho de fármacos baseado em estrutura no estado de São Paulo dentro do campus da USP de Ribeirão Preto. (AU)