Simulação por dinâmica molecular de sistemas envolvendo o receptor ativador da proliferação de peroxissomo

Autor(es)

Clarisse Gravina Ricci

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química
• Data de defesa: 2014-06-10

Membros da banca

Munir Salomão Skaf; Leandro Martínez; Ricardo Aparicio; Francisco de Assis Rocha Neves; Lucas Bleicher

• Orientador: Munir Salomão Skaf

Resumo

O Receptor Nuclear conhecido como PPAR possui um papel central na regulação do metabolismo da glicose e dos ácidos graxos, e por esta razão está intimamente relacionado às chamadas 'doenças modernas' ¿ tais como obesidade e diabetes tipo II. Este trabalho de doutorado teve como objetivo usar a dinâmica molecular, entre outras ferramentas computacionais, para estudar em nível molecular aspectos estruturais e dinâmicos dos PPARs, que possam fornecer informações relevantes para a compreensão dos seus mecanismos de ação. Neste contexto, foram abordados quatro problemas específicos: 1) Estudo dos movimentos correlacionados e da dinâmica essencial descrita pelo heterodímero intacto PPAR/RXR ancorado ao DNA, cuja estrutura foi apenas recentemente publicada. Este estudo revelou a existência de correlações mecânicas entre regiões distantes do complexo, que ajudam a explicar comunicações alostéricas demonstradas experimentalmente. 2) Estudo comparativo do efeito do estado oligomérico para a dinâmica do LBD do PPAR e para os caminhos de dissociação do ligante. Neste trabalho, mostramos que o estado complexado afeta a formação de pontes salinas importantes para o processo de dissociação do ligante. 3) Estudo da importância da ocupação do ?-pocket no PPAR subtipo ?, em que mostramos que a presença de um agonista nesta região leva a uma forte estabilização do ?-loop, correlacionada a uma diminuição da mobilidade da Hélice 12. 4) Modelagem farmacofórica da cavidade de ligação do PPAR através de propriedades físico-químicas de diferentes classes de ligantes (agonistas, agonistas parciais e ácidos graxos), que revelou a existência de múltiplas sub-cavidades atividade-específicas com aplicações futuras para o desenvolvimento de novos fármacos (AU)

• Processo FAPESP: 10/08585-0 - Simulação por dinâmica molecular de sistemas envolvendo o receptor ativador da proliferação de peroxissomo
• Beneficiário: Clarisse Gravina Ricci
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado