Células T CD4+ encefalitogênicas constroem um perfil citotóxico durante a evolução da encefalomielite experimental autoimune e tornam-se CD8alfabeta+

Autor(es)

Guilherme Antonio Dutra Morais

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2015-08-27

Membros da banca

Alessandro dos Santos Farias; Mariana Lazarini; Rodolfo Thomé

• Orientador: Alessandro dos Santos Farias

Resumo

A Encefalomielite Experimental Autoimune (EAE) é um modelo animal amplamente aceito para a Esclerose Múltipla (EM) e tem sido usado para estudar a patofisiologia da doença. A EAE foi inicialmente considerada uma patologia mediada por células Th1. Respostas imunes desenvolvidas após a imunização com antígenos de mielina para a indução da EAE revelaram uma predominância de células produtoras de IFN? no SNC de animais doentes. Entretanto, camundongos deficientes para IFN? não apresentaram resistência, mas sim maior susceptibilidade à EAE. Isto colocou em dúvida o papel do IFN? e, consequentemente, o papel das células Th1 na patogênese da EAE. Como alternativa à resposta do subtipo Th1 foi proposta a resposta Th17. Após a sua descoberta, foi mostrado que esta possuía um importante papel na EAE e outras patologias autoimunes. Hoje é aceito que células Th1 e Th17 apresentam um papel sinérgico durante o desenvolvimento da EAE. Interessantemente, parece que as células Th17 apresentam plasticidade durante a evolução da EAE. Foi mostrado que células Th17 autoagressivas reduzem a expressão de IL-17 quando chegam no SNC e passam a expressar IFN?. Desta forma é possível que na patologia da EAE IL-17 e IFN? sejam, ao menos em parte, produzidos pela mesma fonte. Isso mostra que mesmo células terminalmente diferenciadas podem sofrer transdiferenciação para outros subtipos. Apesar de ambos os subtipos de linfócitos, Th1 e Th17, apresentarem atividade próinflamatória, não está completamente claro como estas células, classicamente consideradas auxiliaries, seriam capazes de iniciar a doença quando adotivamente transferidas para animais saudáveis. Neste trabalho foi mostrado que células T CD4+ podem expressar moléculas associadas à citotoxicidade. Foi observado que fatores de transcrição (Runx3 e Eomes) estão envolvidos na produção de IFN? em células Th1 e de Granzimas e Perforinas em linfócitos T CD8+. Possivelmente estes fatores seriam capazes de direcionar as células T CD4+ para um perfil citotóxico capaz de mediar o dano inicial observado na EAE. Linfócitos T CD4+ produtores de IFN? encontrados no SNC apresentaram elevada expressão de IL-17 e de fatores de transcrição associados ao perfil Th17. Esta expressão foi maior que a dos linfócitos T CD4+ produtores apenas de IL-17. Ainda, estes linfócitos apresentavam produção de granzima B. Surpreendentemente, além desta alteração de perfil Th1-Th17, nós descobrimos que alguns linfócitos T CD4+ podem sofrer transdiferenciação e passar a expressar CD8? e CD8?, tornando-se células duplo-positivas. Fatores de transcrição importantes para a maturação de linfócitos no timo, Runx3 e ThPok, responsáveis respectivamente pela diferenciação em subtipos CD8+ e CD4+, possivelmente estão envolvidos neste mecanismo. Observamos um aumento da expressão de Runx3 nestes linfócitos T CD4+ que passaram a expressar CD8, o que não é típico em linfócitos maduros. Enquanto isso, a expressão de ThPok manteve-se relativamente constante. Não foi mostrado como as células T CD4+ encefalitogênicas pioneiras exercem sua função efetora. Além disso, a capacidade citotóxica destas células ainda precisa ser avaliada. Apesar disso, este trabalho contribuiu com a elucidação dos mecanismos da doença e este subtipo de célula pode ser promissor para o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento da EM (AU)

• Processo FAPESP: 13/10637-6 - Atividade Citotóxica dos Linfócitos T CD4+ encefalitogênicos na Encefalomielite Experimental Autoimune
• Beneficiário: Guilherme Antonio Dutra Morais
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado